痉挛性截瘫 46，常染色体隐性遗传； SPG46

常染色体隐性遗传性痉挛性截瘫 46（SPG46）是一种神经退行性疾病，其特征是在儿童时期出现缓慢进行性痉挛性截瘫和小脑体征。部分患者存在认知障碍、白内障，脑部影像学显示大脑、小脑和胼胝体萎缩（Boukhris 等人，2010 年和 Martin 等人，2013 年总结）。

有关常染色体隐性遗传性痉挛性截瘫遗传异质性的讨论，请参阅 SPG5A（270800）。

▼ 临床特征

布赫里斯等人（2008）报道了一个突尼斯近亲家庭（TUN35），其中 5 人患有早发性复杂性痉挛性截瘫。患者在2岁至10岁之间隐匿性出现下肢僵硬无力。30至35岁体检时，有轻度至中度残疾，只有1名患者需要助行器。所有患者均表现出痉挛性截瘫的典型体征，如痉挛步态、下肢无力、反射快、双侧足底伸肌反应等。更多变化的特征包括上肢痉挛和无力、假性延髓构音障碍（3 例）和膀胱功能障碍（2 例）。儿童早期智力发育正常，但随着步态困难的加重，逐渐出现轻度认知能力下降。所有患者均患有上肢辨距困难（提示小脑功能障碍）以及先天性双侧白内障。4 名患者出现高弓足，2 名患者出现脊柱侧凸，1 名患者振动感下降。2例患者脑部影像学显示胼胝体变薄，小脑、大脑轻度萎缩。与 SPG11（604360）、SPG15（270700）和其他已知 SPG 位点的连锁被排除。

马丁等人（2013）重新研究了 Boukhris 等人报道的突尼斯家庭（2008）并向另外 3 个家庭赠送了 SPG46。共有11名患者。表型是同质的：患者在婴儿期或儿童期（范围为1-16岁）因下肢痉挛而出现进行性行走困难，导致20多岁需要拐杖，50多岁需要轮椅。所有人都出现了小脑性共济失调和白内障。所有患者还患有轻度至中度精神障碍，并在老年时发展为痴呆。3 名患者患有听力损失，3 名患者患有轴突神经病变。脑部 MRI 显示大脑、小脑和胼胝体萎缩。两名受影响的男性患有睾丸萎缩症，但激素功能正常。

哈默等人（2013）报告了 4 个不相关的突尼斯家庭患有常染色体隐性神经系统疾病。Bouhlal 等人此前曾报道过其中三个家庭（2005）。所有患者在第一或第二个十年内均出现小脑性共济失调，随后出现明显的痉挛，伴有反射亢进和足底伸肌反应，以及轴突周围神经病变。仅 1 名患者出现轻度认知障碍。更多的变化特征包括脊柱侧凸、霍夫曼征和头部震颤。除 1 名患者出现大脑、小脑和胼胝体萎缩外，脑成像结果正常。

沃西等人（2014）报告了 3 个兄弟姐妹，由塞浦路斯近亲结婚父母所生，患有 SPG46。患者发病年龄分别为14岁、13岁和20，下肢明显痉挛，导致步态障碍。患者还患有小脑共济失调、躯干共济失调和宽基步态。其他特征包括上肢痉挛、高弓足、腱挛缩、眼球追踪和眼球震颤。这种疾病是进行性的，并且在发病后 20 至 25 年内，所有人都必须坐轮椅。在病程后期，患者出现其他特征，包括轻度认知障碍、听力丧失、尿失禁、痉挛性构音障碍和吞咽困难，以及下肢远端振动感下降。脑部核磁共振显示小脑萎缩。

▼ 遗传

Boukhris 等人报告的痉挛性截瘫在家庭中的遗传模式（2008）与常染色体隐性遗传一致。

▼ 测绘

Boukhris 等人报道，通过全基因组连锁分析，然后对突尼斯家族进行精细定位（2008），Boukhris 等人（2010）发现染色体 9p21.2-q21.12 上标记 rs9103 和 D9S1799 之间的 15.4-cM（45.1-Mb）区域存在连锁（严格条件下 D9S304 的最大 2 点 lod 得分为 3.27）。使用候选区间中的标记进行多点分析产生了 5.21 的显着 lod 分数。该基因座被指定为 SPG46。对 3 个候选基因 CNTFR（118946）、DNAJB5（611328）和 FBXO10（609092）的外显子和内含子/外显子边界进行测序，未能识别任何致病突变。

▼ 分子遗传学

Martin 等人在来自 4 个无关家族的 11 名患有常染色体隐性遗传性痉挛性截瘫的患者中 46（2013）在 GBA2 基因中发现了 4 个不同的双等位基因突变（609471.0001-609471.0004）。其中三个突变是截短的，其中一个是错义突变，显示会导致酶功能完全丧失。这些突变是通过连锁分析确定的候选区域的外显子组测序发现的。

Hammer 等人对来自 4 个不相关的突尼斯家庭的 10 名常染色体隐性小脑性共济失调和痉挛患者进行了研究（2013）在 GBA2 基因中发现了 3 个不同的纯合突变（609471.0005-609471.0007）。通过纯合性作图和外显子组测序鉴定了前 2 个突变。

在 3 个兄弟姐妹中，由近亲塞浦路斯父母所生，具有 SPG46、Votsi 等人（2014）鉴定出 GBA2 基因中的纯合突变（D594H; 609471.0008）。

▼ 动物模型

马丁等人（2013）发现斑马鱼 Gba2 基因的吗啡啉敲除诱导 12.5% 的 morphant 出现卷尾表型，但 73.8% 没有明显的异常。然而，与对照胚胎相比，24% 看起来正常的胚胎表现出明显的运动缺陷。这些缺陷与脊髓运动神经元的异常发育和轴突生长的缺陷有关。当与野生型人类 GBA2 共表达时，其中一些缺陷可以得到修复。