大肿瘤抑制激酶 2; LATS2

大肿瘤抑制因子，果蝇，同源物，2

HGNC 批准的基因符号：LATS2

细胞遗传学位置：13q12.11 基因组坐标（GRCh38）：13:20,973,035-21,061,585（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

果蝇“大肿瘤抑制基因”（lats）基因编码假定的丝氨酸/苏氨酸激酶（参见 LATS1, 603473）。Yabuta 等人通过用小鼠 Lats2 cDNA 筛选人类睾丸 cDNA 文库（2000）分离出部分人类 LATS2 cDNA。人类 LATS2 cDNA 编码推导的 1,046 个氨基酸的部分蛋白，缺乏 N 末端序列。LATS2 包含一个由 7 个二肽脯氨酸-丙氨酸拷贝组成的 PAPA 重复序列（可能参与蛋白质-蛋白质相互作用）和一个 C 端丝氨酸/苏氨酸激酶结构域。对人和小鼠 LATS2 激酶结构域的氨基酸序列分析表明，在已知的丝氨酸/苏氨酸激酶中，LATS2 蛋白与 LATS1 蛋白关系最密切，其次是果蝇 Lat。人类细胞系的免疫印迹分析表明，内源性 LATS2 是一种大约 125 kD 的核蛋白。Northern 印迹分析在多种人体组织中检测到 5.8 kb LATS2 转录物，其中在心脏和骨骼肌中表达最高。睾丸还表达了 3.8 kb LATS2 转录本，作者认为该转录本具有比 5.8 kb LATS2 转录本更短的 3 素非翻译区域。

▼ 基因功能

有丝分裂纺锤体损伤和中心体功能障碍会触发一系列检查点反应，导致四倍体 G1 细胞经历 p53（191170）依赖性 G1/S 停滞。艾隆等人（2006）报道 LATS2 与 MDM2（164785）发生物理相互作用，抑制 p53 泛素化并促进 p53 激活。在用诺考达唑处理的哺乳动物细胞中，这种相互作用增强，从而引起中心体/有丝分裂装置功能障碍。诺考达唑引起 LATS2 从中心体易位到细胞核，随后激活 p53。在诺考达唑处理的细胞中，适度过量的野生型但非激酶死亡的 LATS2 会增强 p53 依赖性 G1 期停滞，从而防止四倍体化。相反，LATS2 的下调会损害 p53 介导的 G1 四倍体检查点。LATS2 基因本身就是诺考达唑治疗后 p53 正转录调节的靶标。LATS2 表达不受触发 G1/S 或 G2/M 检查点的其他细胞应激的影响。艾隆等人（2006）得出结论，LATS2-MDM2-p53 轴构成了一个正反馈检查点通路，对于有丝分裂装置功能障碍后维持适当的染色体数量至关重要。

Dgcr8（609030）敲除小鼠胚胎干（ES）细胞缺乏 microRNA（miRNA），增殖缓慢，并在细胞周期的 G1 期积累。Wang 等人通过筛选小鼠 miRNA，寻找能够挽救 Dgcr8 敲除小鼠 ES 细胞生长缺陷的 miRNA（2008）鉴定了一组相关的 ES 细胞特异性 miRNA，包括 miR290 簇的几个成员。Target sites for these miRNAs were identified in the 3-prime UTRs of several inhibitors of the cyclin E（see CCNE1; 123837）-CDK2（116953） pathway, including Cdkn1a（116899）, Rb1（614041）, Rbl1（116957）, Rbl2（180203）, and Lats2（604861）. 定量 RT-PCR 证实 Dgcr8 敲除小鼠 ES 细胞中这些基因的表达增加。

布里奇吉等人（2017）使用基于高内涵共聚焦图像的短发夹 RNA 筛选来鉴定调节原代人乳腺上皮细胞中乳腺细胞命运的肿瘤抑制因子，并表明，作为 Hippo 通路一部分的大肿瘤抑制激酶 LATS1 和 LATS2 的消融，会促进管腔表型并增加双能和管腔祖细胞的数量，而双能祖细胞和管腔祖细胞是大多数人类乳腺癌的起源细胞。从机制上讲，我们已经确定了 Hippo 和雌激素受体-α（ESRA；133430）信号传导之间的直接相互作用。在存在 LATS 的情况下，ESRA 被靶向泛素化和 DDB1-CUL4 相关因子 1（DCAF1；617259）依赖性蛋白酶体降解。缺乏 LATS 稳定的 ESRA 和 Hippo 效应器 YAP（606608）和 TAZ（607392），它们通过内在机制和旁分泌机制共同控制乳腺细胞的命运。布里奇吉等人（2017）得出的结论是，他们的发现揭示了 LATS 在调节人类乳腺细胞命运中的非典型（即不依赖于 YAP/TAZ）效应。

▼ 测绘

作者：FISH，Yabuta 等人（2000）将人类 LATS2 基因对应到 13q11-q12。他们将小鼠 Lats2 基因定位到 14 号染色体的中央区域。

▼ 动物模型

麦克弗森等人（2004）发现小鼠中 Lats2 缺失在胚胎 10.5 天到 12.5 天之间是致命的。突变胚胎通常较小或发育迟缓，偶尔会发现心包膨胀、充血、身体或头部出血以及不规则扭结的神经管。根据细胞环境，Lats2 的破坏在增殖中发挥不同的作用。尽管Lats2 -/- 胚胎在胚胎致死之前表现出增殖停滞，但Lats2 -/- 小鼠胚胎成纤维细胞获得了生长优势。突变胚胎细胞表现出胞质分裂缺陷、微核积累、多余中心体和非整倍性的频率增加。麦克弗森等人（2004）得出结论，LATS2 在维持有丝分裂保真度和基因组完整性方面发挥作用。