拉菲克综合症； RAFQS

CDG2U
精神发育迟滞，常染色体隐性遗传 15，以前；MRT15，以前
▼ 说明

拉菲克综合征（RAFQS）是一种常染色体隐性遗传疾病，其特征是智力和运动发育不同程度受损、特征性面部畸形、躯干肥胖和肌张力减退。面部畸形包括突出的眉毛横向变薄、向下倾斜的睑裂、球状鼻尖、大耳朵和薄上唇。据报道，在某些病例中存在行为问题，包括暴饮暴食、言语和身体攻击。血清转铁蛋白等电聚焦显示 2 型模式（Balasubramanian 等人的总结，2019）。

▼ 临床特征

拉菲克等人（2010）报道了 3 个巴基斯坦近亲家庭，其中患者智力发育严重受损，除 1 人外，所有家庭的智商都低于 40，并且全部都有言语迟缓。1 个家庭的 3 名同胞中有 2 名患有躯干肥胖，另外 2 名患者患有癫痫。没有人患有小头畸形或自闭症特征。这些家庭属于同一宗族，来自同一个村庄。拉菲克等人（2011）对这些来自旁遮普省的家庭进行了跟踪调查。两名患者精神运动发育迟缓，并在 4 岁时开始行走。两人均患有食欲过盛且体重超重。一些患者实现了说句子和如厕训练；攻击性是一个共同特征。注意到轻度畸形特征，如长头畸形、下斜睑裂、宽鼻子和小下巴。

拉菲克等人（2011）报道了来自信德省的另一个巴基斯坦近亲家庭也有类似的智力发育障碍，但不那么严重。除了智力发育受损外，这些患者还表现出畸形特征，包括下斜睑裂、眼距过大、长脸、扁平颧骨、短人中、宽鼻根和小下巴。拉菲克等人（2011）还描述了一个伊朗家庭的 3 名成员智力发育不同程度受损，其中 1 名患者能够说话和数钱，其他患者受影响更严重。缉获量各不相同。畸形特征轻微且多变，但包括长头畸形、长脸、扁平人中、下斜睑裂、距离过远、薄上唇、三角形和尖下巴以及突出的鼻子。

莱曼等人（2013）报道了来自6个家庭的7名Rafiq综合征患者。所有患者年龄从 11 岁到 24 岁不等，有轻度至重度智力发育障碍、肌张力低下、躯干肥胖、运动发育迟缓和面部畸形，包括下斜睑裂、耳朵大且位置低以及上唇薄。6 名患者出现距离过远，5 名患者出现皮肤松弛，4 名患者出现关节过度活动，4 名患者出现乳头内陷。1 名患者（P5）出现癫痫发作。脑 MRI 结果包括 1 名患者（P6）中存在多发性小白质病变，另一名患者（P1）中存在小脑发育不全伴蚓部萎缩。莱曼等人（2013）指出该疾病是一种先天性糖基化障碍。

范·舍彭泽尔等人（2014）报道了来自9个家庭的12名Rafiq综合征患者（包括3对同胞）。所有 12 名患者年龄从 3 岁到 35 岁不等，均存在全面发育迟缓，包括言语和运动迟缓。所有 9 名 5 岁以上患者均被诊断患有智力发育障碍，程度从轻度/中度到重度。12 名患者中有 8 名患有肌张力低下，5 名患有斜视，3 名患有癫痫，3 名患有攻击性，2 名患有共济失调。12名患者中有11名具有畸形特征，其中7名侧眉毛细，7名鼻尖呈球根状，6名上唇薄，5名乳头内陷，5名脂肪分布异常。8 名患者患有大头畸形，3 名患者患有长头畸形，3 名患者患有关节松弛。8 名患者躯干肥胖，5 名患者体重超重。肝功能轻度异常，

巴拉苏布拉曼尼安等人（2019）报道了来自不相关欧洲家庭的 2 对同胞患有拉菲克综合征，他们将其称为 MAN1B1-CDG。患者的血清转铁蛋白等电聚焦呈 2 型模式。所有 4 名患者均患有面部畸形、发育迟缓、肌张力低下和智力发育受损。其中三人患有躯干肥胖，两人有行为问题。其中一名 2 岁时患者的脑部 MRI 显示双侧脑室异位，并伴有皮质发育不良。

▼ 生化特征

范·舍彭泽尔等人（2014）报道，12 名 Rafiq 综合征患者在常规转铁蛋白等电聚焦时出现可识别的三唾液酸转铁蛋白孤立性增加模式。APOC3（107720）的等电聚焦未表现出异常。范·舍彭泽尔等人（2014）开发了一种高分辨率质谱方法来分析完整血浆转铁蛋白的糖谱，从而可以区分主要的正常和异常聚糖。该测定鉴定出异常杂合型 N-聚糖的特征性糖基化特征。在患者血清中的 α-1-抗胰蛋白酶和 IgG 中也检测到了混合型 N-聚糖。

▼ 遗传

Rafiq 等人报告的 RAFQS 在家庭中的遗传模式（2010）与常染色体隐性遗传一致。

▼ 测绘

Rafiq 等人通过 RAFQS 对 3 个近亲巴基斯坦家庭进行纯合性作图（2010）在染色体 9q34.4 上确定了该疾病的一个位点（对数值为 4.8）。

通过对 2 个智力发育轻度至中度受损的伊朗近亲家庭（家庭 8600060 和 G015）进行纯合性作图，Kuss 等人（2011）发现与 9q34.3 上的 2.5 Mb 区域存在关联（对数值分别为 3.1 和 3.3）。

▼ 分子遗传学

Rafiq 等人在 5 个患有 RAFQS 的家庭的受影响成员中（2011）在 MAN1B1 基因（604346.0001-604346.0003）中鉴定出 3 个不同的纯合突变。

莱曼等人（2013）报道了来自 6 个家庭的 7 名患有 Rafiq 综合征且 MAN1B1 基因双等位基因突变的患者。通过全外显子组测序鉴定出第一位患者的纯合突变（S409P；604346.0004）。其他突变（604346.0003-604346.0008）是通过对转铁蛋白等电聚焦呈 2 型模式的患者进行直接基因测序来鉴定的。

范·舍彭泽尔等人（2014）报道了来自9个家庭的12名患者（包括3对同胞）患有Rafiq综合征和MAN1B1双等位基因突变（参见例如604346.0003；604346.0009-604346.0010）。第一个突变是通过全外显子组测序发现的，其他突变是通过桑格测序在高分辨率质谱分析中发现具有异常、混合型糖蛋白的患者中发现的。这些突变包括 6 个错义、4 个无义、2 个移码、1 个剪接和 1 个缺失。

Hoffjan 等人在 3 名土耳其同胞中，由近亲父母所生，患有拉菲克综合征（2015）鉴定了 MAN1B1 基因中反复出现的错义突变的纯合性（R334C; 604346.0003）。该突变通过自合性作图和全外显子组测序鉴定，并通过桑格测序证实，与该家族中的疾病分离。

Balasubramanian 等人通过对来自患有 Rafiq 综合征的欧洲无亲缘家庭的 2 对同胞进行全外显子组测序（2019）分别鉴定了 MAN1B1 基因中的纯合子（604346.0012）或复合杂合子（604346.0003; 604346.0011）突变。患者的血清转铁蛋白等电聚焦呈 2 型模式。两个家族中的突变均随表型而分离。