新生儿严重脑病，伴有乳酸中毒和大脑异常; NELABA

• LIPOYLTRANSFERASE 2 缺乏；LIPT2D

  ▼ 说明

NELABA 是一种严重的常染色体隐性代谢性疾病，其特征是出生时出现与血清乳酸升高相关的进行性脑病。受影响的个体很少或没有精神运动发育，并表现出大脑异常，包括脑萎缩、囊肿和白质异常。有些患者在婴儿期死亡（Habarou 等人的总结，2017）。

▼ 临床特征

哈巴鲁等人（2017）报道了来自2个无关家庭的3名患有严重新生儿脑病的患者。两名兄弟姐妹出生于无血缘关系的德国父母，在出生后 7 个月内死亡，且没有任何精神运动发育。他们出生时就出现严重肌张力低下和/或与乳酸性酸中毒相关的呼吸功能不全。他们有一些疑似癫痫的异常运动，脑电图显示背景活动减少和睡眠-觉醒分化较差。两名患者的脑部影像学均异常，显示脑室扩大、脑室周围囊性改变、皮质囊肿和回旋减少。这名无血缘关系的患者是非近亲结婚生的，10 岁时还活着。他出生时就出现肌张力低下、痉挛性四肢瘫痪和肌张力障碍，这些症状与血清乳酸和 MRS 波谱上乳酸峰值增加有关。他在 4 岁时出现复杂的癫痫发作，脑电图显示多种异常。他患有严重残疾，无法坐下、说话或理解，躺在床上和轮椅上，无法控制头部，并且患有小头畸形（-4 SD）和饲管。脑成像显示进行性脑萎缩、白质异常和髓鞘形成延迟。使用硫辛酸补充剂治疗该患者并未导致任何临床改善。3 名患者的血清和尿液检查普遍显示乳酸、丙酮酸、丙氨酸和 2-酮戊二酸升高，中度高甘氨酸血症，支链氨基酸降低。然而，随着时间的推移，单个患者的生化异常谱以及患者之间的异常生化谱都存在差异。哈巴鲁等人。

▼ 遗传

Habarou 等人报道的 NELABA 在家庭中的遗传模式（2017） 与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Habarou 等人在来自 2 个不相关家庭的 3 名 NELABA 患者中（2017） 鉴定了 LIPT2 基因中的复合杂合错义突变（617659.0001-617659.0003）。所有父母都有 1 个共同突变（L126R；617659.0001）。这些突变是通过外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，在两个家族中都与疾病分离。患者成纤维细胞显示丙酮酸脱氢酶复合物（PDHc）、α-酮戊二酸脱氢酶复合物（KGDHc）和支链酮酸脱氢酶复合物（BCKDHc）的硫辛酸依赖性酶活性降低。与对照相比，患者细胞的蛋白质脂酰化减少甚至缺失，这可以通过野生型 LIPT2 的表达来挽救。线粒体呼吸链酶活性正常，但在受到挑战时，与对照组相比，患者细胞的耗氧量和呼吸能力均有所下降。Lip2缺陷的酵母显示出无法用硫辛酸修复的生长缺陷，并且用硫辛酸治疗的患者成纤维细胞并未显示出酶促缺陷的改善。研究结果表明，LIPT2 突变改变了 α-含氧酸脱氢酶 E2 亚基中的硫辛酸结合，导致严重的临床脑病。