鱼鳞病，先天性，常染色体隐性遗传 10； ARCI10

常染色体隐性先天性鱼鳞病（ARCI）是一组异质性角化疾病，其主要特征是全身皮肤鳞屑异常。这些疾病仅限于皮肤，大约三分之二的患者出现严重症状。主要的皮肤表型是层状鱼鳞病（LI）和非大疱性先天性鱼鳞病样红皮病（NCIE），尽管同一患者或同一家族患者之间可能会出现表型重叠（Fischer 总结，2009 年）。组织病理学结果和超微结构特征均无法明确区分 NCIE 和 LI。此外，一些基因的突变已被证明可引起层状和非大疱性鱼鳞病样红皮病表型（Akiyama 等，2003）。2009 年在 Soreze 举行的第一届鱼鳞病共识会议上，

NCIE 的特征是明显的红皮病和细小的白色、浅表、半粘附性鳞屑。大多数患者出生时就有火棉胶膜，并患有掌跖角化症，通常伴有疼痛的裂隙、手指挛缩和牙髓体积减少。在一半的病例中，描述了指甲营养不良，包括起皱、甲下角化过度或发育不全。NCIE 中外翻、湿唇、头皮受累以及眉毛和睫毛脱落似乎比板层状鱼鳞病更常见（Fischer 等人总结，2000 年）。在 LI 中，鳞屑大、粘连、深色且有色素，无皮肤红斑。重叠的表型可能取决于患者的年龄和身体的区域。表皮的终末分化以两种形式受到干扰，

在以后的生活中，ARCI 的皮肤可能有覆盖整个身体表面的鳞片，包括弯曲褶皱，并且鳞片的大小和颜色变化很大。红斑可能非常轻微且几乎看不见。一些受影响的人表现出疤痕性脱发，许多人患有继发性无汗症（Eckl 等人的总结，2005）。

有关常染色体隐性遗传先天性鱼鳞病遗传异质性的讨论，请参阅 ARCI1（242300）。

▼ 临床特征

格拉尔等人（2012）研究了来自 2 个家族的 6 名受影响个体，孤立出常染色体隐性先天性鱼鳞病-10。所有人出生时都是火棉胶婴儿，后来患上全身性鱼鳞病，伴有轻度至中度细小的灰白色鳞屑以及中度红皮病和掌跖角化病。受影响皮肤的组织病理学表现出较厚的角质层、上部松散鳞片的明显剥落以及角质透明蛋白含量增加的颗粒增多。在颗粒层中可以看到明显的规则间隔的小孔。电子显微镜显示超过 40 层的角质化片层，部分由松散的内容物组成，但其他大部分是均匀的，具有一些脂滴、膜结构和数量增加的黑素体残余物，但只有少量胆固醇晶体残余物。

法查尔等人（2014）报道了加利西亚近亲家庭（家族 13）的 3 名成员患有 ARCI10。先证者是一名 39 岁的女性，出生时是火棉胶婴儿。她的皮肤有普遍的白色小鳞片，有潜在的红皮病和掌跖超线性，但没有角化病。她的指甲没有受到影响。她的面部有轻度病变，头皮上有厚厚的鳞屑，但没有唇唇裂、外翻或脱发。患者主诉严重耐热。她有 2 个受影响的兄弟。

艾哈迈德等人（2016）报道了 3 个巴基斯坦近亲家庭隔离 ARCI10。受影响的成员有共同的特征，即全身出现细小、干燥、深棕色鳞屑，并伴有异常出汗和体温过高。他们患有轻度红皮病和角化过度。未观察到外翻、湿唇症和脱发。

博伊登等人（2017）报道了 14 个患有 ARCI10 的家庭。即使在具有相同 PNPLA1 突变的患者中，表型也存在很大差异。19 名患者中有 7 名在出生时出现火棉胶膜，其中 8 名患者出现全身红斑和鳞屑。成熟表型包括细鳞或板湖鳞，红斑范围从轻微到严重。外翻和掌跖角化症的存在和程度各不相同，但大多数患者不存在或轻微。

▼ 分子遗传学

Grall 等人对 46 个近亲 ARCI 家族进行了全基因组连锁分析，在已知与 ARCI 相关的基因中未发现致病突变（2012）选择了 10 个家族，其中受影响的个体在包含候选基因 PNPLA1 的 6p21 区域显示出纯合单倍型。测序在其中 2 个家庭中发现了 2 个不同的 PNPLA1 突变：来自阿尔及利亚家庭的 3 名受影响的同胞为无义突变纯合子（E131X; 612121.0001），来自摩洛哥家庭的 3 名受影响儿童为错义突变纯合子（A59V; 612121.0002）。这些突变在每个家族中随疾病而分离，并且在 384 个对照 DNA 样本组中未发现。

Fachal 等人在患有 ARCI 的加利西亚家族（家族 13）受影响的成员中（2014）鉴定了 PNPLA1 基因中错义突变（A34T; 612121.0003）的纯合性。该突变是在排除其他 5 个候选基因的突变后，通过对 PNPLA1 基因进行测序发现的。该突变与家庭中的疾病分离。

Ahmad 等人通过对 3 个近亲家族进行外显子组和 Sanger 测序，孤立出与染色体 6p22-p21 连接的 ARCI（2016）鉴定了 PNPLA1 基因中错义突变（D34E; 612121.0004）的纯合性。该突变随每个家族的表型而分离，并且在 ExAC 数据库、94 个不相关的巴基斯坦对照样本或来自不相关的巴基斯坦对照个体的 215 个内部外显子序列中均未发现。

Boyden 等人使用多重靶向下一代测序技术，对 732 个鱼鳞病家族中已知会导致角化障碍的 42 个基因进行多重靶向下一代测序，或进行全外显子组测序（2017）鉴定了 14 名不相关的先证者，他们是 PNPLA1 基因突变的复合杂合子或纯合子。这些突变在所有亲属中都随着疾病而分离，其中 5 个是近亲亲属。受影响的 2 个家族成员可能具有常染色体显性遗传，其中之一曾由 Toribio 等人报道过（1986）由于具有常染色体显性遗传，被发现在PNPLA1基因中具有复合杂合或纯合突变（参见612121.0003和612121.0005-612121.0006）。总共发现了16种不同的PNPLA1突变，其中2种导致提前终止，1种剪接位点突变，以及保守残基处的 13 个错义取代。所有错义突变都位于该蛋白更高度保守的 N 端部分内，除 2 个外，所有错义突变均位于 patatin 结构域内。其中两个错义突变位于 patatin 结构域的远端，这表明经典酶促区域之外的残基可能对蛋白质功能很重要。

▼ 动物模型

Grall 等人在患有遗传性非表皮松解性保留性鱼鳞病的金毛猎犬中（2012）鉴定了 PNPLA1 高度保守的 C 端区域内截短突变的纯合性。组织病理学显示致密的正角化表皮角化过度，由多层完全角化的表皮细胞组成，表皮有明显的棘皮症。在来自颗粒下层的角质形成细胞的半薄切片上可以看到细胞质空泡结构。超微结构分析显示，角质层片层内有规则的电子透明多克隆裂隙群，对应于胆固醇晶体的残余物。在颗粒层的角质形成细胞中，可见异常膜状和囊状物质的不规则堆积，表明细胞内膜转移的退化过程。这些区域对应于用苏木精-伊红染色观察到的核周空泡区域。