家族性肝硬化

本条目中涉及的其他实体：

家族性肝硬化，包括肺动脉高压
印度儿童肝硬化，包括；ICC，包括
SEN 综合征，包括
铜超载肝硬化，包括
地方性蒂罗尔婴儿肝硬化，包括；ETIC，包括
特发性铜中毒，包括；ICT，包括
肝硬化，隐源性，包括
肝硬化，非隐源性，易感性，包括

除了威尔逊病（277900）、IV 型糖原贮积病（232500）和半乳糖血症（230400）（这些是家族性肝硬化的众所周知的原因）之外，还观察到有多个受影响的同胞和正常父母的家庭（Iber 和 Maddrey，1965）。该群体可能是异质的，在某些情况下，非遗传因素可能是造成家族聚集的原因。Iber 和 Maddrey（1965）审查了 13 个报告的家庭和 8 个他们自己的家庭，每个家庭都有 2 名或更多受影响的成员。他们指出，除了一处例外，这多个病例都是同一代人。在特定家庭内，发病年龄、临床病程和活检结果非常相似，但家庭之间存在很大差异。Baber（1956）描述了伴有全身性氨基酸尿症的先天性肝硬化病例。其中一些患者可能是威尔逊病的例子。其他人可能患有酪氨酸血症（Zetterstrom，1963；Gentz 等，1965）。参见酪氨酸血症（276700）。在印度，所谓的印度儿童期肝硬化（森综合征）影响多个同胞（Chaudhuri 和 Chaudhuri，1965）。这种疾病通常在 6 至 18 个月之间发病，据说男性发病率是女性的几倍；家族病例很常见（Srivastava，1956）。莱夫科维奇等人（1982）描述了 4 名美国白人同胞，他们在 4.5 岁到 6 岁之间死于肝硬化。死亡前 4 至 7 个月出现进行性嗜睡、腹部肿胀、黄疸和发烧。肝脏组织病理学与亚洲印第安人的儿童期肝硬化非常相似，包括严重的全小叶肝细胞肿胀并形成马洛里体，明显的细胞周纤维化、“微小结节性”肝硬化以及铜和铜结合蛋白的明显沉积。肝铜水平高达正常值的 40 倍。父母显然没有血缘关系。父亲是被收养的。这位母亲有苏格兰和爱尔兰血统，有一个兄弟姐妹，他的兄弟在 10 岁时因肝硬化去世。铜超载也是印度儿童肝硬化的一个特征。在 Lefkowitch 等人的报告之前（1982），这种临床综合征仅在印度、巴基斯坦、斯里兰卡和缅甸的儿童中被描述过（Mowat, 1979），很少见于从印度到英国的移民（Tanner 等，1978）。据说大约 30% 的病例有阳性家族史。

卡尔拉等人（1982）研究了 220 个印度儿童肝硬化病例的家庭和 70 个年龄匹配的对照家庭。常染色体隐性遗传、部分性连锁和双隐性遗传的假设被发现是站不住脚的。人们发现多因素遗传更为合理。Kumar（1984）在对该主题的回顾中得出结论，多因素遗传是可能的。加尔等人（1988）指出，患有 ICC 的印度家庭使用黄铜炊具表明铜毒性是环境来源；然而，25% 的家族性疾病发生率也表明有遗传基础。加尔等人（1988）研究了一名具有 ICC 特征的 2 岁男孩，其父母是欧洲血统的第三代堂兄弟姐妹。他出生时身体正常，但婴儿期生长发育不良。18 个月时，他患上了肾性尿崩症。21 个月时，肝酶升高，活检显示轻度纤维化和电子致密颗粒，电子探针分析显示其中含有硫和铜。29 个月时，发现进行性肝衰竭和晚期微结节性肝硬化，偶尔伴有马洛里小体。剩余的肝细胞被罗丹明（针对铜）和地衣红（针对铜结合蛋白）强烈染色。该患者在 32 个月时因食管静脉曲张出血死亡。患者的疾病表现在培养的成纤维细胞中。这可能代表溶酶体贮积症。先天性肝硬化的另一个原因是 α-1-抗胰蛋白酶缺乏（613490）。乙型肝炎病毒引起的慢性活动性肝炎的家族聚集在别处讨论（118900）。根据 Summer 和 Herlong（1982）的后续信息，最初由 Maddrey 和 Iber（1964）报告的一个家庭中的 2 个兄弟表明，肝病和“原发性”肺动脉高压同时存在；当时有 3 名兄弟受到影响，其中 2 名是同卵双胞胎。

穆勒等人（1996）描述了 138 例地方性蒂罗尔婴儿肝硬化（ETIC）病例，其在临床和病理上与印度儿童肝硬化（ICC）和特发性铜中毒（ICT）没有区别（Scheinberg 和 Sternlieb, 1996）。它也类似于威尔逊病的早发形式。尽管 ETIC、ICC 和 ICT 需要富含铜的饮食才能显现出来（Tanner 等，1983），但人们认为这些疾病可能代表威尔逊病的等位基因变异。ETIC 与威尔逊病一样，显示常染色体隐性遗传。与世界范围内描述的 30 个孤立病例相比，蒂罗尔州 ETIC 的高频率（Muller 等，1996）表明存在创始人效应。维蒙加等人（1998）发表了 6 个兄弟姐妹中 11 名受影响儿童的血统书，所有近亲父母以及所有父母双方都可以追溯到 10 代以前的共同祖先夫妇。这种疾病的致命性意味着没有活着的孩子，但 8 对父母被发现至少有 1 名 ETIC 孩子。维蒙加等人（1998）通过调查专性基因携带者中的关联和单倍型共享，研究了 ATP7B 基因（威尔逊病突变体）在 ETIC 中的可能作用。ETIC 携带者中的单倍型没有表现出共享，并且关联研究没有检测到 ETIC 与 ATP7B 基因定位的 13q14.3 处的个体标记之间的连锁不平衡（1998）通过调查专性基因携带者中的关联和单倍型共享，研究了 ATP7B 基因（威尔逊病突变体）在 ETIC 中的可能作用。ETIC 携带者中的单倍型没有表现出共享，并且关联研究没有检测到 ETIC 与 ATP7B 基因定位的 13q14.3 处的个体标记之间的连锁不平衡（1998）通过调查专性基因携带者中的关联和单倍型共享，研究了 ATP7B 基因（威尔逊病突变体）在 ETIC 中的可能作用。ETIC 携带者中的单倍型没有表现出共享，并且关联研究没有检测到 ETIC 与 ATP7B 基因定位的 13q14.3 处的个体标记之间的连锁不平衡。

穆勒等人（1999）在埃姆斯兰（Emsland）的 5 个家庭中发现了 8 例婴儿肝硬化病例，埃姆斯兰是德国北部的一个有限的、主要是农村地区；ICT在2个案例中得到了明确的证明。另外 6 例临床表现和肝脏病理学结果与 ICT 的诊断一致。受影响家庭的谱系显示出复杂的关系，父母偶尔有近亲关系，表明常染色体隐性遗传。这些家庭使用的是私人水井，pH值低的水流经铜管，这表明食物中铜暴露的可能性增加。这些发现支持了早期的结论，即当具有遗传倾向的婴儿接触富含铜的饮食时，ICT就会发生。

肺动脉高压可以作为门脉高压的并发症而发展（Krowka，1993）。哈登格等人（1991）提出这种肝肺综合征中的肺内皮损伤可能是由门静脉血中的非代谢物质通过门静脉系统分流到达肺血管系统引起的。

Patel 和 Parekh（1997）报告称，父母和社会工作者观察到 37 名 10 个月至 2 岁之间因 ICC 死亡的儿童死后至少 12 小时至最多 30 小时没有尸僵；作者观察到 5 名住院患者死后 22 至 36 小时内没有出现尸僵。因其他原因死亡的儿童在 4 至 6 小时内就会出现身体僵硬。Patel 和 Parekh（1997）指出，先前的 ICC 研究中并未提及不存在尸僵，并推测这些患者肌肉中过量的糖原将促进死后 ATP 的再合成，从而延缓尸僵的发展。