先天性白内障、面部畸形和神经病; CCFDN
先天性白内障，伴有面部畸形和神经病
▼ 说明
先天性白内障、面部畸形和神经病是一种常染色体隐性遗传疾病，在保加利亚吉普赛人中普遍存在。其他特征包括精神运动发育迟缓、骨骼异常和性腺功能减退。主要的运动神经病在儿童时期变得明显，并在三十岁时发展为严重残疾（Tournev 等人，1999）。
CCFDN 在基因上与 Marinesco-Sjogren 综合征（MSS; 248800） 不同，尽管这两种疾病有一些重叠的特征，包括先天性白内障、精神运动发育迟缓和共济失调（Merlini et al., 2002）。
▼ 临床特征
图尔内夫等人（1999） 在吉普赛家庭中发现了一种新型常染色体隐性脱髓鞘疾病，他们提议将其称为“CCFDN 综合征”，即“先天性白内障、面部畸形和神经病”。该疾病与 Lom 型遗传性运动和感觉神经病（HMSNL; 601455） 不同，后者是吉普赛群体中发现的另一种与耳聋相关的常染色体隐性遗传疾病。在 50 名年龄从 8 个月到 40 岁不等的受影响个体中发现了 CCFDN。这种疾病最初是在婴儿期因先天性白内障和小角膜的存在而被发现的。运动和智力发育迟缓。面部畸形在儿童时期变得明显，其特征是中面部突出、口周组织增厚、前牙列前倾和下颌畸形。儿童期和青春期出现进行性远端加重、主要是运动性周围神经病变，首先影响下肢，然后影响上肢，并与骨骼畸形相关。运动和感觉传导研究显示减慢到脱髓鞘范围。神经活检检查显示老年受试者普遍存在髓鞘形成不足，其上还伴有脱髓鞘和轴突变性。中枢神经系统受累表现为轻度非进行性认知缺陷，部分患者伴有足底伸肌反应、轻度舞蹈症、上肢姿势性震颤和轻度共济失调。磁共振成像显示大脑和脊髓萎缩，偶尔有局灶性病变。
图尔内夫等人（1999） 报告了对 4 名患有这种疾病的患者周围神经变化的观察，患者的年龄从 4 岁到 32 岁不等。有髓纤维密度在正常范围内。显着的异常是弥漫性髓鞘形成不足，在老年患者中，与脱髓鞘和轴突变性相关。尽管神经传导速度显着降低，但这些发现可能与感觉动作电位振幅的相对保留有关。无髓鞘轴突密度得以保留。形态学变化表明发育过程影响髓鞘形成，并伴有随后叠加的退行性疾病。
穆勒-费尔伯等人（1998） 描述了来自 2 个德国吉普赛家庭的 4 名儿童患有先天性白内障和共济失调。所有 4 人均具有脱髓鞘性多发性神经病的临床和神经生理学体征。其中三人在病毒感染后出现急性横纹肌溶解症，伴有明显的虚弱，CK 水平高达 40,000 单位/升。CK水平在2周内恢复正常。其中 1 名儿童的症状反复出现，并导致严重残疾。另外 2 名儿童在第一次发作后大约需要 1 个月才能恢复运动功能。根据先天性白内障和共济失调的发现，作者将该表型称为“伴有横纹肌溶解症的 Marinesco-Sjogren 综合征的新亚型”。
梅里尼等人（2002）报道了 3 个意大利吉普赛家庭表现出 Marinesco-Sjogren 综合征的临床特征，包括先天性白内障、运动发育迟缓和共济失调，此外还有急性复发性肌红蛋白尿、脱髓鞘性神经病、面部畸形和轻度智力低下。这些家庭与 CCFDN 患者一样来自同一个基因隔离的创始人群。梅里尼等人（2002）指出该表型与 Muller-Felber 等人报道的相似（1998）发生在两个没有血缘关系的德国吉普赛家庭中。
Navarro 和 Teijeira（2003） 对吉普赛人的神经肌肉疾病进行了详细的回顾。
沃尔特等人（2014） 报道了对 16 名经基因证实的 CCFDN 患者进行的 10 年随访。患者的手脚远端肌肉麻痹不断恶化，并且横纹肌溶解症和肌红蛋白尿反复发作，与近端肌肉无力有关。神经电图研究显示感觉神经传导速度降低以及感觉和运动神经振幅逐渐降低。由于神经病变的进展，共济失调变得不那么严重，并且仅继发恶化。精神发育迟滞是轻度或边缘性的，大多数患者能够上中学。10 年随访中最严重的特征是与继发性轴突丢失相关的运动和感觉神经病，其次是复发性副感染性横纹肌溶解症，少数患者病情严重。物理治疗导致运动障碍的临床改善。
▼ 测绘
通过连锁研究，Angelicheva 等人（1999） 将 CCFDN 基因座分配给染色体 18q23-qter，位于 D18S1141 和 D18S1268 之间。连锁不平衡和高度保守的单倍型表明遗传同质性和创始人效应。CCFDN 与 EST 共定位，该 EST 与参与脊椎动物神经系统发育调节的保守果蝇基因具有高度同源性。
Varon 等人使用重组作图（2003） 将 CCFDN 基因座的位置细化至 155 kb 临界区间。在单倍型分析过程中，他们发现一些未受影响父母的非遗传染色体携带与该疾病相关的保守单倍型。假设这些父母在关键区间内是完全纯合的，除了致病突变之外，他们开发了一种新的“血统不完全相同”（NQIBD）方法。
Merlini 等人通过对具有 MSS、肌红蛋白尿、神经病变和面部畸形特征的德国（Muller-Felber 等人，1998）和意大利吉普赛家庭进行多点连锁分析，（2002） 在 CCFDN 基因座所在的 18qter 区域中的标记 1908ca1 处获得了 3.55 的组合最大 lod 得分。对同一染色体区域的 6 个标记进行单倍型分析表明，这 6 名患者与 CCFDN 染色体中发现的单倍型具有多个等位基因。梅里尼等人（2002） 提出，假定的伴有肌红蛋白尿和周围神经病变的 MSS“亚型”实际上与 CCFDN 基因相同，并且由单一创始人突变引起。
拉吉尔-图雷纳等人（2002） 报告了 1 个吉普赛家庭和 1 个土耳其家庭的临床和连锁分析，其中患者患有先天性或青少年白内障和共济失调。两个家庭最初都被诊断为患有 MSS。作者发现吉普赛家族具有 CCFDN 特征并与 18qter 相关，而土耳其家族具有典型的 MSS 特征且与 18qter 无关。MSS 与 CCFDN 的主要临床特征是出现更严重的智力低下、明显的小脑萎缩、肌肉活检具有特定超微结构特征的慢性肌病，并且不存在周围神经病变、面部畸形和小角膜。因此，Lagier-Tourenne 等人的研究（2002） 表明经典的 MSS 和 CCFDN 在临床和遗传学上是不同的。
▼ 分子遗传学
瓦龙等人（2003） 表明CCFDN 是由CTDP1 基因（604927.0001） 内含子6 中的单核苷酸取代引起的。
