低β蛋白血症，家族性，1； FHBL1

低β蛋白血症，家族性；FHBL
棘细胞增多症伴低β脂蛋白血症
低β脂蛋白血症，正常甘油三酯血症

本条目中代表的其他实体：

包含低密度脂蛋白胆固醇水平定量性状基因座 4；LDLCQ4，包括

低β脂蛋白血症（FHBL）和无β脂蛋白血症（ABL；200100）是罕见疾病，其特征是低胆固醇血症和脂溶性维生素吸收不良，导致视网膜变性、神经病变和凝血病。肝脏脂肪变性也很常见。这两种疾病的根本原因是含载脂蛋白 B 的颗粒包装和分泌不当。FHBL 患者的专性杂合父母通常具有与常染色体共显性遗传一致的含 apoB 脂蛋白正常水平的一半，而 ABL 患者的专性杂合父母通常具有与常染色体隐性遗传一致的正常脂质（Lee 和 Hegele 总结，2014 年）。

家族性低β脂蛋白血症的遗传异质性

家族性低β脂蛋白血症-2（FHBL2；605019）是由染色体 1p31 上的 ANGPTL3 基因（604774）突变引起的。

▼ 临床特征

布朗等人（1974）指出，血清胆固醇和β-脂蛋白降低的一致实验室结果将低β脂蛋白血症定义为一种独特的综合征。他们发现了 4 个报告的亲属，并增加了第五个。报告的家庭中只有 2 名患者出现症状。火星等人（1969）观察到一个家庭，14 名低β脂蛋白血症患者（共 3 代）中有 1 名 37 岁女性，有中枢神经系统进行性脱髓鞘的体征和症状，对局部麻醉缺乏反应，不喜欢动物脂肪和牛奶。布朗等人报道的家庭（1974）包含一名患有精神运动迟缓的儿童。虽然外周血涂片未见棘细胞，

Biemer 和 McCammon（1975）描述了一个家庭，并回顾了文献中的其他人，其中一个人患有“纯合性低β脂蛋白血症”。他们指出，尽管其中一些病例比无β脂蛋白血症病例轻（ABL；200100），但纯合性低β脂蛋白血症通常只能通过证明纯合子的可能杂合性低β脂蛋白血症一级亲属来与无β脂蛋白血症区分开来。

Kahn 和 Glueck（1978）报告称，一名 76 岁的妇女明显没有出现动脉粥样硬化，该妇女显然死于血色素沉着症导致的肝功能衰竭。先前进行的一项研究发现该妇女患有低β脂蛋白血症（Glueck 等，1976）。这种情况和高α脂蛋白血症（143470）伴随着预期寿命的延长。

斯坦伯格等人（1979）描述了一种患有低β脂蛋白血症的家族，其特征是低密度脂蛋白胆固醇异常低、甘油三酯水平正常、高密度脂蛋白水平低、轻度脂肪吸收不良和乳糜微粒清除缺陷。在高碳水化合物饮食下，67 岁先证者的甘油三酯水平下降而不是上升。先证者是一名退休海军牧师，没有症状。他因血清总胆固醇达到 47 毫克/分升而引起关注。先证者的母亲92，1名兄弟、1名姐妹和2名女儿也患有低β脂蛋白血症。杨等人（1987）在该家族的多个成员的血浆脂蛋白中发现了 apoB 的异常，称为载脂蛋白 B37。杨等人（1987）报道了对该家族 3 代 41 名成员的深入研究。他们记录了存在，除了异常、截短的 apoB 物种 B37 之外，还有另一个与正常 apoB100 血浆浓度降低相关的 apoB 等位基因。先证者（HJB）和他的 2 个同胞都有异常的 apoB 等位基因，因此是家族性低β脂蛋白血症的复合杂合子。3 个复合杂合子的所有后代均患有低β脂蛋白血症，并且每个后代仅具有 1 个异常 apoB 等位基因的证据。复合杂合子的平均 LDL 胆固醇水平为 6 mg/dl；在仅具有异常apoB37等位基因的6个杂合子中，为31 mg/dl；在仅具有血浆apoB100浓度降低的等位基因的10个杂合子中，为31 mg/dl；22 名未受影响的家庭成员为 110 毫克/分升。另一个与正常 apoB100 血浆浓度降低相关的 apoB 等位基因。先证者（HJB）和他的 2 个同胞都有异常的 apoB 等位基因，因此是家族性低β脂蛋白血症的复合杂合子。3 个复合杂合子的所有后代均患有低β脂蛋白血症，并且每个后代仅具有 1 个异常 apoB 等位基因的证据。复合杂合子的平均 LDL 胆固醇水平为 6 mg/dl；在仅具有异常apoB37等位基因的6个杂合子中，为31 mg/dl；在仅具有血浆apoB100浓度降低的等位基因的10个杂合子中，为31 mg/dl；22 名未受影响的家庭成员为 110 毫克/分升。另一个与正常 apoB100 血浆浓度降低相关的 apoB 等位基因。先证者（HJB）和他的 2 个同胞都有异常的 apoB 等位基因，因此是家族性低β脂蛋白血症的复合杂合子。3 个复合杂合子的所有后代均患有低β脂蛋白血症，并且每个后代仅具有 1 个异常 apoB 等位基因的证据。复合杂合子的平均 LDL 胆固醇水平为 6 mg/dl；在仅具有异常apoB37等位基因的6个杂合子中，为31 mg/dl；在仅具有血浆apoB100浓度降低的等位基因的10个杂合子中，为31 mg/dl；22 名未受影响的家庭成员为 110 毫克/分升。）和他的 2 个同胞都有异常的 apoB 等位基因，因此是家族性低β脂蛋白血症的复合杂合子。3 个复合杂合子的所有后代均患有低β脂蛋白血症，并且每个后代仅具有 1 个异常 apoB 等位基因的证据。复合杂合子的平均 LDL 胆固醇水平为 6 mg/dl；在仅具有异常apoB37等位基因的6个杂合子中，为31 mg/dl；在仅具有血浆apoB100浓度降低的等位基因的10个杂合子中，为31 mg/dl；22 名未受影响的家庭成员为 110 毫克/分升。）和他的 2 个同胞都有异常的 apoB 等位基因，因此是家族性低β脂蛋白血症的复合杂合子。3 个复合杂合子的所有后代均患有低β脂蛋白血症，并且每个后代仅具有 1 个异常 apoB 等位基因的证据。复合杂合子的平均 LDL 胆固醇水平为 6 mg/dl；在仅具有异常apoB37等位基因的6个杂合子中，为31 mg/dl；在仅具有血浆apoB100浓度降低的等位基因的10个杂合子中，为31 mg/dl；22 名未受影响的家庭成员为 110 毫克/分升。复合杂合子的平均 LDL 胆固醇水平为 6 mg/dl；在仅具有异常apoB37等位基因的6个杂合子中，为31 mg/dl；在仅具有血浆apoB100浓度降低的等位基因的10个杂合子中，为31 mg/dl；22 名未受影响的家庭成员为 110 毫克/分升。复合杂合子的平均 LDL 胆固醇水平为 6 mg/dl；在仅具有异常apoB37等位基因的6个杂合子中，为31 mg/dl；在仅具有血浆apoB100浓度降低的等位基因的10个杂合子中，为31 mg/dl；22 名未受影响的家庭成员为 110 毫克/分升。

马洛伊等人（1981）描述了一位患有代谢紊乱的患者，他们将其称为“正常甘油三酯血症 aβ 脂蛋白血症”。该疾病的特征是血浆中缺乏 LDL 和 apoB100，而含有 apoB48 的富含甘油三酯的脂蛋白的分泌明显正常。荷马等人（2005）建议术语“正常甘油三酯性低β脂蛋白血症”优于“正常甘油三酯性无β脂蛋白血症”，因为无β脂蛋白血症（ABL；200100）是指由MTP基因突变引起的疾病（157147）。

伯杰等人（1983）研究了一个亲属，其中先证者表现出纯合状态的临床和生化特征。与之前 5 例纯合性低β脂蛋白血症病例中血浆中明显缺乏载脂蛋白 B 不同，他们在血浆中发现了微量的 apoB（约为正常值的 0.025%），并表明这种疾病可能不是由结构基因缺陷引起的，而是由分泌失败引起的。

由于 LDL 是类固醇激素形成的胆固醇的主要来源，Parker 等人（1986）对研究纯合子家族性低β脂蛋白血症妊娠期间的内分泌变化感兴趣。他们发现令人惊讶的是，伊林沃斯等人之前报道的一名患有表型无β脂蛋白血症的女性（1979），可能会“怀孕，更不用说在没有激素治疗的情况下怀孕到足月了。” 他们注意到另外 3 名无β脂蛋白血症女性成功怀孕。

Ross 等人在 2 名纯合性低β脂蛋白血症患者中（1988）发现用 10 种不同的 cDNA 探针进行 Southern 印迹分析揭示了一个正常基因，没有重大插入、缺失或重排。总肝脏 mRNA 的 Northern 和狭缝印迹分析显示，正常大小的 apoB mRNA 的数量大大减少。免疫组化在肝细胞中检测到 ApoB 蛋白，但数量明显减少，ELISA 检测血浆中未检测到 apoB。罗斯等人（1988）将这一发现解释为 apoB 基因编码部分发生突变，导致 apoB 蛋白异常和 apoB mRNA 不稳定。这些发现与之前在无β脂蛋白血症（200100）中提到的结果不同，其特征是肝apoB mRNA水平升高和细胞内肝apoB蛋白积累。伴随杂合性低β脂蛋白血症的血脂变化是LDL胆固醇、总甘油三酯和APOB的血浆浓度降低至正常值的50%以下。

原野等人（1989）在 3 名同胞中发现纯合性低β脂蛋白血症。其中 1 名同胞的父母和 2 个孩子都是杂合子。这名 75 岁的先证者是 3 个兄弟姐妹的父亲，死于不明原因的发烧、血小板减少和贫血。他晚年出现手部运动失调和步态障碍。3 个纯合子显示出 apoB100 明显缺乏，尽管 LDL 中发现有微量的 apoB100。相比之下，2 名纯合性低β脂蛋白血症患者在食用脂肪餐后获得的乳糜微粒中存在 apoB48，这表明 apoB100 存在选择性缺陷。

凯达尔等人（1990）描述了无β脂蛋白血症和家族性低β脂蛋白血症的明显复合杂合性。先证者是一名患有无β脂蛋白血症的 10 岁男孩，他的父亲载脂蛋白谱正常；然而，他的母亲和外祖父患有家族性低β脂蛋白血症。

荒木等人（1991）描述了一名 55 岁男性，患有小脑性共济失调，显然是由于低β脂蛋白血症所致。一位兄弟也患有低β脂蛋白血症并伴有神经系统症状。先证者的2个孩子，分别为31岁和29，以及先证者的一个妹妹仅有低β脂蛋白血症。先证者和他患有神经系统疾病的兄弟以及前两代的成员患有多发性脂肪囊瘤（184500）。后一种情况可能是巧合。

迪利奥等人（2008）报道了 3 名因 APOB 突变纯合性或复合杂合性而患有严重低β脂蛋白血症的患者，他们分别在 52 岁、55 岁和 19 岁时出现慢性肝病和/或慢性腹泻。作者表示，纯合子 FHBL 的临床诊断极其罕见，过去 20 年来报告了大约 20 例；他们指出，他们的患者强调临床表现的异质性以及晚年可能出现的疾病。

▼ 群体遗传学

Lee 和 Hegele（2014）指出，据报道，FHBL 和无β脂蛋白血症的发生率均低于百万分之一。

▼ 测绘

莱珀特等人（1988）发现APOB基因的DNA单倍型与爱达荷州家系中的低β脂蛋白血症共分离，在theta = 0.0时最大lod得分为7.56。这一发现强烈表明 APOB 基因突变是低β脂蛋白血症的基础，并表明候选基因方法的有用性。

普莱等人（1998）评论说，已发现 apoB 的各种截短形式与 30 多个亲属中的 FHBL 表型分离。他们报告了对 6 个家族的研究，其中通过敏感的免疫印迹法在任何受影响个体的血浆中均未检测到截短形式的 apoB 蛋白。apoB 水平处于其年龄和性别第 5 个百分位的人被认为患有 FHBL。使用 APOB 基因侧翼的 3 个微卫星标记、一个 3 素数 VNTR 标记和一个基因内标记进行连锁分析，得出 FHBL 与 3 素数 VNTR 标记的 2 点连锁，6 个家族中的 5 个家族在 theta = 0.0 处的组合最大 Lod 得分为 8.5。同质性测试将第六个家族与其他五个家族区分开来。这些家族证明了 FHBL 的异质性。

▼ 分子遗传学

Young 等人在患有低β脂蛋白血症且血浆中 VLDL、LDL 和 HDL 成分中存在少量截短蛋白（B37）的患者中（1987, 1988）在 APOB 基因中发现 4 bp 缺失，导致移码（107730.0001）。这是 Steinberg 等人首次报道的低β脂蛋白血症家族中的突变等位基因之一（1979）。林顿等人（1992）调查了携带该突变的突变等位基因产生低水平 apoB100 的奇怪发现的原因。导致了解该等位基因发生情况的线索是认识到该家族中的先证者 HJB 以及其他 2 个复合杂合子的血浆脂蛋白中实际上含有 4 个真正的 apoB 物种：apoB37、apoB48、apoB100 和 apoB86。林顿等人。

在患有正常甘油三酯血症的低β脂蛋白血症患者中，最初由Malloy等人描述（1981），哈德曼等人（1991）鉴定了 APOB 基因（170300.0013）中无义突变的纯合性。

在患有低β脂蛋白血症的患者中，McCormick 等人（1992）鉴定出 APOB 基因中的杂合无义突变（170300.0014）。

Gangloff 等人发现，一名来自法裔加拿大血亲家庭的 27 岁女性在出生后头几个月被诊断出患有 FHBL（2011）鉴定出 APOB 基因中的纯合截短突变（107730.0022）。作者表示，这是法裔加拿大家庭中首例纯合 FHBL 病例。

▼ 历史

盐等人（1960）报道了一名无β脂蛋白血症患者的血浆中不存在β-脂蛋白，但该患者患有家族性低β脂蛋白血症，因为他的父母血浆中胆固醇水平明显较低（Kane和Havel，2001）。