富含半胱氨酸和甘氨酸的蛋白质 3； CSRP3

富含半胱氨酸蛋白 3；CRP3
LIM 域蛋白，心脏
CLP LIM 域蛋白，肌肉；MLP

HGNC 批准的基因符号：CSRP3

细胞遗传学位置：11p15.1 基因组坐标（GRCh38）：11:19,182,029-19,201,982（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

韦斯基兴等人（1995）描述了 LIM 结构域蛋白的 CRP 家族，其中包括 CRP1（123876）、CRP2（601871）和 CRP3。

肌肉发育是一个复杂的、多步骤的过程，受到普遍存在的和肌肉特异性转录调节因子的控制。阿伯等人（1994）描述了一种肌生成的正调节因子，它是从富含去神经大鼠骨骼肌中诱导信息的消减 cDNA 文库中克隆出来的。大鼠 cDNA 被命名为肌肉 LIM 蛋白（Mlp），因为它包含最初在 Lin-11、Isl-1（600366）和 Mec-3 3 种蛋白中描述的富含半胱氨酸的结构域。Mlp 在横纹肌中富集，其表达与肌源性分化一致。在缺乏 Mlp 的情况下，诱导的成肌细胞表达肌细胞生成素，但无法退出细胞周期并分化。大鼠 Mlp cDNA 编码含有 2 个 LIM 基序的预测 194 个氨基酸的蛋白质。该蛋白高度保守，Northern blots 在鸡和果蝇中检测到转录本，并从中分离出相应的基因。鸡和鼠的蛋白质有 93% 相同。

冯等人（1995）克隆了人类 cDNA，并将其命名为心脏 LIM 蛋白（CLP），其推导的氨基酸序列与大鼠 Mlp 的氨基酸序列有 95% 的同一性。作者提出，人类基因是大鼠序列的同源物。Northern 印迹显示在心脏和慢肌骨骼肌中表达。

▼ 基因结构

诺尔等人（2002）确定 CSRP3 基因包含 6 个外显子并跨越 20 kb 的基因组区域。

▼ 测绘

Fung 等人使用荧光原位杂交（1995）将 CSRP3 基因定位到染色体 11p15.1。

▼ 基因功能

诺尔等人（2002）提出了 Mlp 缺陷小鼠心肌的生物物理/生化研究，支持这种 Z 盘蛋白在机械拉伸传感中的选择性作用。他们表明，MLP 与 telethonin（TCAP; 604488）（一种肌联蛋白相互作用蛋白）相互作用并共定位。此外，与扩张型心肌病（CMD1M；607482）相关的人类 MLP 突变导致 TCAP 相互作用/定位的明显缺陷。诺尔等人（2002）得出结论，Z 盘 MLP/TCAP 复合体是体内心肌细胞拉伸传感器机制的关键组成部分，复合体的缺陷可能导致人类扩张型心肌病和相关的心力衰竭。

Kostek 等人使用表达谱和定量 RT-PCR（2007）发现，在健康男性志愿者的股四头肌活检中，延长运动时间然后缩短运动时间会导致 CSRP3 和 MUSTN1（617195）的表达在 24 小时内升高。

▼ 分子遗传学

盖尔等人（2003）分析了 200 名肥厚型心肌病（CMH；参见 192600）患者、400 名 CMD 患者和 500 名对照者的 CSRP3 基因，并鉴定了 3 个不同的突变（600824.0002-600824.0004），它们与 3 个不相关的 CMH 家族（CMH12; 612124）中的疾病共分离。所有 3 个突变均位于外显子 3 中，并预测 LIM1 结构域中高度保守残基处的氨基酸取代，该结构域负责与 α-肌节蛋白（参见 102575）和某些肌肉特异性转录因子相互作用。在 CMD 患者或对照中未检测到突变。

Mohapatra 等人在 2 名死于扩张型心肌病且 8 个已知心肌病基因突变呈阴性的同胞中（2003）鉴定了 CSRP3 基因错义突变的杂合性（K69R; 600824.0005）。

盖尔等人（2008）对 652 名 CMD 和 354 名 CMH 患者以及 533 名无关对照者的 CSRP3 基因外显子 2 和 3 进行了测序，并鉴定了 2 名不相关的 CMH 先证者，其 CSRP3 存在错义突变（600824.0006）。作者还发现了 Knoll 等人之前报道的 W4R 变体（600824.0001）（2002）在 10 名扩张型心肌病（CMD1M; 607482）患者中，其中 3 名 CMD 患者（0.5%）、2 名 CMH 患者（0.6%）和 2 名对照者（0.4%）；他们得出的结论是，W4R 变异不足以引起心肌病。

▼ 动物模型

阿伯等人（1997）产生了 Csrp3 -/- 小鼠并观察了出生后扩张型心肌病伴肥厚和心力衰竭的发展。超微结构分析显示心肌细胞结构发生显着破坏，包括肌原纤维解体。体内分析显示，Csrp3 缺陷小鼠重现了人类扩张型心肌病和心力衰竭的形态和临床表现。作者表示，这是在可基因操纵的生物体中针对这种情况的第一个模型。

▼ 等位基因变异体（6 个精选示例）：

.0001 重新分类 - 意义未知的变体
CSRP3、TRP4ARG

这种变体以前的标题为“心肌病，扩张，1M（607482）”，现已根据 Bos 等人的研究结果重新分类（2006）和盖尔等人（2008）。

诺尔等人（2002）对 50 多名扩张型心肌病（DCM）患者的整个 MLP 编码区进行了测序，并鉴定了 1 名患者存在杂合性 T 到 C 转变，导致 MLP 蛋白中的 trp4 到 arg（W4R）发生严重变化。该突变位于 MLP 的 N 端 TCAP（604488）相互作用域（TID）内，所得的 DCM 形式被命名为 CMD1M（607482）。1-bp 的变化引入了 Nci I 限制性位点，从而可以对 536 名 DCM 患者进行后续快速筛查，从而鉴定出另外 9 名患者在 MLP 中具有相同的杂合错义突变。所有阳性患者均通过 TID 区域直接测序得到确认。对 3 名 DCM 患者的亲属进行的遗传分析表明了疾病遗传的主要形式。对 7 个德国 DCM 家族进行了连锁分析，综合 2 点 Lod 得分为 2.62。该分析受到谱系规模和年龄依赖性外显率的限制。

博斯等人（2006）分析了 389 名不相关的 CMH 患者的 CSRP3 基因的所有翻译外显子，并鉴定了 7 名患者以及 400 个参考等位基因中的 1 名 W4R 变异的杂合性。其中一名携带W4R变异的患者也存在MYBPC3基因突变（600958），其中2名患者也存在MYH7基因突变（160760）。

盖尔等人（2008）对 652 名 CMD 和 354 名 CMH 患者以及 533 名无关对照者的 CSRP3 基因外显子 2 和 3 进行了测序，并在 3 名 CMD 患者（0.5%）、2 名 CMH 患者（0.6%）和 2 名对照者（0.4%）中发现了 W4R 变异。随后发现来自 CMH 家族之一的受影响个体携带已知的 MYBPC3 无义突变，并且 W4R 变异的存在与疾病的严重程度和/或进展为心力衰竭之间没有相关性。携带 W4R 变异的两名对照者（分别为 61 岁和 75 岁）均具有阴性心力衰竭家族史。作者得出结论，W4R 不足以引起心肌病。

.0002 心肌病，家族性肥厚型，12
CSRP3，CYS58GLY

Geier 等人在患有肥厚性心肌病（CMH12; 612124）大家族的 4 名受影响成员中发现，这些成员的所有已知 CMH 基因突变均呈阴性（2003）鉴定了 CSRP3 基因外显子 3 中 T 至 G 颠换的杂合性，导致 LIM1 结构域中高度保守的残基处发生 cys58 至甘氨酸（C58G）取代。蛋白质结合研究表明，C58G 突变导致 MLP 与 α-辅肌节蛋白的结合活性降低（参见 102575）。在 400 名扩张型心肌病患者（参见 115200）或 500 名对照者中未发现该突变。

盖尔等人（2008）发现 C58G 突变蛋白在溶液中的稳定性低于野生型 MLP，并且嗜热赖氨酸消化导致突变蛋白更快地蛋白水解。在转染的 COS-1 细胞中证实了 C58G 突变体 MLP 的不稳定性，RT-PCR 显示与野生型相比，突变体 MLP 的相对缺乏是由于突变体的降解。

.0003 心肌病，家族性肥厚型，12
CSRP3，LEU44PRO

Geier 等人在 3 名患有肥厚性心肌病（CMH12; 612124）的兄弟中（2003）鉴定了 CSRP3 基因外显子 3 中 T 到 C 转变的杂合性，导致 LIM1 结构域中高度保守的残基处由 leu44 到 pro（L44P）取代。在 400 名扩张型心肌病患者（参见 115200）或 500 名对照者中未发现该突变。

.0004 家族性肥厚型心肌病，12
CSRP3、SER54ARG 和 GLU55GLY

Geier 等人的一名兄弟和 2 名姐妹患有肥厚性心肌病（CMH12; 612124）（2003）鉴定了影响 CSRP3 基因外显子 3 中 3 个核苷酸（TCGGAG-to-AGGGGG）的突变的杂合性，导致 LIM1 结构域中高度保守的残基处出现相邻的 ser54-to-arg（S54R）和 glu55-to-gly（E55G）取代。在 400 名扩张型心肌病患者（参见 115200）或 500 名对照者中未发现该突变。

.0005 扩张型心肌病，1M（1 个家族）
CSRP3，LYS69ARG

Mohapatra 等人在 2 名死于扩张型心肌病（CMD1M; 607482）的同胞中（2003）鉴定了 CSRP3 基因外显子 2 中 205A-G 转变的杂合性，导致高度保守的 lys69（K69R）处的 arg 被取代。计算机模型预测了显着的二级结构变化，免疫共沉淀研究表明 K69R 突变体 CSRP3 不结合 ACTN2（102573）。在未受影响的母亲中也发现了这种突变，但在未受影响的父亲或 200 名对照者中没有发现。

.0006 心肌病，家族性肥厚型，12
CSRP3，SER46ARG

Geier 等人在来自无关家族的 2 名患有肥厚型心肌病（CMH12; 612124）的先证者中（2008）鉴定了 CSRP3 基因外显子 3 中 136A-C 颠换的杂合性，导致高度保守残基处的 Ser46 到 arg（S46R）取代。该突变在 1 个家族中与疾病共分离，并且在其他先证者未受影响的儿子或 533 个不相关的对照中未发现。尽管这两个家族没有血缘关系，但单倍型分析显示它们可能有共同的祖先。