Hennekam 淋巴管扩张-淋巴水肿综合征 1; HKLLS1
- HENNEKAM 淋巴管扩张-淋巴水肿综合征
全身淋巴发育不良
▼ 说明
Hennekam 淋巴管扩张-淋巴水肿综合征是一种常染色体隐性遗传疾病，其特征是全身性淋巴管发育不良，影响多种器官，包括肠道、心包和四肢。该疾病的其他特征包括面部畸形和认知障碍（Alders 等人的总结，2014）。
亨尼卡姆淋巴管扩张-淋巴水肿综合征的遗传异质性
另请参见 HKLLS2（616006），由染色体 4q28 上的 FAT4 基因（612411） 突变引起，以及 HKLLS3（618154），由染色体 4q13 上的 ADAMTS3 基因（605011） 突变引起。
▼ 临床特征
加布里埃利等人（1991）报道了一名男性，由二表亲父母所生，出生时患有面部异常、手指并指、马蹄内翻足和隐睾。他一生中大部分时间的粪便都是柔软而丰富的。他在 4 岁时首次因腿部水肿入院，并被发现患有低蛋白血症、低丙种球蛋白血症和淋巴细胞减少症。9岁时出现传导性听力损失。加布里埃利等人（1991） 提供了患者 14 岁时的照片。典型的面部特征是中面部扁平、鼻梁扁平、眼距过长、内眦赘皮、小嘴、牙齿异常和小耳朵。手部显示皮肤并指和弯曲指。癫痫发作被认为与低钙血症有关；然而，离子钙似乎可能是正常的。
安永等人（1993） 描述了一名患有蛋白质丢失性胃肠病的 7 岁男孩的病例。他有一张典型的亨尼卡姆综合征的面孔，包括鼻梁扁平、眼距过大、小嘴和牙齿异常，但没有智力低下或严重的淋巴水肿。安永等人（1993） 认为这个孩子患有轻度的亨尼卡姆综合征。对这个家族3代人的研究表明，杂合子可能具有某些面部特征。
科米尔-戴尔等人（1995） 描述了一名女孩患有肠道淋巴管扩张、四肢严重淋巴水肿、癫痫、轻度智力低下和面部异常，符合 Hennekam 综合征的诊断。此外，她还患有异位肾和冠状缝颅缝早闭，这两种表现此前在该疾病中未曾报道过。
斯卡塞拉等人（2000） 描述了 2 姐妹患有面部异常、蛋白质丢失性肠病和肠淋巴管扩张，与 Hennekam 综合征的诊断一致。两人都患有该疾病之前未描述过的许多其他异常：原发性甲状腺功能减退症、肥厚性幽门狭窄以及分别在 8 个月和 3 个月时的早期死亡结果。羊水过多使妊娠晚期的每次妊娠都变得复杂。姐姐出生时脸型扁平，鼻梁扁而宽，人中短，眼距过大，牙龈肥大，轻度下颌后缩；妹妹也有类似的特征。第一胎出生后第一个月会出现肝脾肿大和四肢淋巴水肿。她在 8 个月大时死于严重的败血症，患有与严重低丙种球蛋白血症相关的反复胃肠道和呼吸道感染后。尸检显示纵隔、胸膜和腹膜广泛淋巴管瘤，以及肠道淋巴管扩张。第二个孩子发现胎儿肝肿大，3个月大时因严重难治性低蛋白血症导致心力衰竭死亡。
福尔扎诺等人（2002）报道了一名意大利患者，其下肢、生殖器和面部严重淋巴水肿、肠淋巴管扩张、癫痫发作和中度智力低下。他脸型扁平，鼻梁凹陷，距离过远。福尔扎诺等人（2002） 提出该患者患有严重的 Hennekam 综合征。
范巴尔科姆等人（2002） 报道了 8 名 Hennekam 综合征患者，并将他们的发现与之前报道的 16 例病例进行了比较。淋巴水肿通常是先天性的，有时明显不对称，并且通常是逐渐进行性的。丹毒等并发症很常见。淋巴管扩张可见于肠道，偶尔见于胸膜、心包、甲状腺和肾脏。一些患者表现出先天性心脏和血管异常，表明血管生成受到干扰。典型的面部特征包括扁平脸、扁平而宽的鼻梁以及距离过远，但这些特征是可变的，并且被认为反映了宫内面部淋巴水肿的程度。其他异常包括青光眼、牙齿异常、听力损失和肾脏异常。精神运动发展差异很大，即使在一个家庭内，从几乎正常的发育到严重的智力低下。抽搐很常见。存在 10 例家族性病例，性别比例相等，父母近亲结婚率增加，且不存在垂直遗传，符合常染色体隐性遗传模式。
贝利尼等人（2003） 描述了一名患有先天性淋巴水肿、面部异常和肠道淋巴管扩张的女婴，符合 Hennekam 综合征的诊断。出生时，患者因非免疫性胎儿水肿、先天性乳糜胸和肺淋巴管扩张而出现严重呼吸窘迫。
加扎利等人（2003） 报道了来自 4 个近亲阿拉伯家庭的 4 名儿童，他们具有不同的 Hennekam 综合征表现以及其他特征，包括中耳异常、肺静脉引流异常、下腔静脉中断、多脾、交叉肾异位、肝脏中位和多发性海绵状血管瘤。由于静脉异常和随之而来的淋巴管发育异常可能会导致胚胎液体平衡的改变，Al-Gazali 等人（2003） 假设由于血管和淋巴管发育缺陷而导致的流体动力学改变可能会扰乱颅面形态发生的关键事件，从而导致 Hennekam 综合征。
康奈尔等人（2010） 报道了一名患有全身性淋巴水肿的 6 岁英国女孩。她的产前病程因积水、胸腔积液和腹水而变得复杂，在妊娠 33 周时需要进行腹膜分流术。出生时，她出现水肿，需要通气和正性肌力支持。1 个月大时，她因中链甘油三酯（MCT） 饮食而出现严重腹泻，并开始全肠外营养和白蛋白输注。肠道组织学显示淋巴管扩张和炎症。6 岁时，她继续出现广泛的全身性水肿，并伴有反复腹水和持续低血清白蛋白，并采用 MCT 饮食；她还接受了甲状腺替代疗法来治疗甲状腺功能减退症。她的面部畸形与子宫内水肿病史一致，伴有内眦赘皮和鼻梁凹陷。该患者的父母未受影响，是非近亲结婚的，是 8 名在世兄弟姐妹中年龄最大的。一名患有淋巴水肿的哥哥在5个月大时死亡，一名患有严重水肿的男性胎儿在妊娠17周时流产。
▼ 测绘
在一个患有 Hennekam 综合征的荷兰大型近亲血统中，Alders 等人（2009） 进行了纯合性作图并鉴定了染色体 18q21 上的 5.7-Mb 纯合区域；对来自近亲家族的 2 个患有 Hennekam 综合征的不相关先证者进行的额外纯合性作图揭示了几个纯合性延伸，包括包含 4 个基因的 18q21 上重叠的 0.5-Mb 间隔。
Connell 等人在一个英国家庭中发现，其中 3 名兄弟姐妹患有全身性淋巴发育不良（2010） 进行了全基因组分析和纯合性作图，并确定了 3 名受影响同胞共有的染色体 18q 上的候选区域。
▼ 分子遗传学
Alders 等人在 5 名患有 Hennekam 综合征的近亲家庭患者中进行了研究，其中包括 3 名荷兰血统患者、1 名阿曼患者和 1 名伊拉克患者（2009） 对候选基因 CCBE1（612753） 进行了测序，并鉴定了所有 5 名患者的错义突变纯合性（分别为 612753.0001-612753.0003）。对另外 19 个 Hennekam 综合征家族的 CCBE1 分析发现了 2 个不相关的先证者，他们是无义突变（612753.0004） 和另一个错义突变（分别为 612753.0005 和 612753.0006） 的复合杂合子。未受影响的父母的突变是杂合的，而在 100 名西欧对照或 97 名阿拉伯对照中未发现这种突变。阿尔德斯等人（2009） 指出，在 22 个患有 Hennekam 综合征的家庭中，只有 5 个（23%） 检测到突变，这表明存在遗传异质性。
Connell 等人在一名患有全身淋巴管发育不良的 6 岁英国女孩和两名已故男性同胞中分别患有淋巴水肿和严重胎儿水肿（2010） 鉴定出 CCBE1 基因中错义突变的纯合性（612753.0001）。Alders 等人在一个患有淋巴水肿的荷兰家庭中发现了相同的突变（2009）。
