AU 特异性 RNA 结合蛋白； AUH

3-甲基谷戊酰辅酶A水合酶

HGNC 批准的基因符号：AUH

细胞遗传学位置：9q22.31 基因组坐标（GRCh38）：9:91,213,822-91,361,944（来自 NCBI）

▼ 说明

AUH 基因编码线粒体酶 3-甲基戊二酸辅酶 A 水合酶（EC 4.2.1.18），它是亮氨酸降解的关键酶（Ijlst 等，2002）。

▼ 克隆与表达

基因表达的控制通过转录和转录后调控发生。某些原癌基因和淋巴因子的表达受到其转录物的特异性和快速衰减的调节。控制机制涉及在 3-prime 非翻译区（UTR）中发现的顺式作用元件，在一些例子中，也在 mRNA 的编码区中发现。在快速衰减的 mRNA 的 3-prime UTR 中发现的常见顺式元件是富含 AU 的元件（ARE），包含各种数量的重复 AUUUA 五聚体，有时与一般的 AU 丰富度和过剩的尿嘧啶残基相关。在混合构建体中，ARE 能够赋予稳定的报告转录本快速降解性。Nakakawa 等人通过使用 AUUUA 矩阵（1995）亲和纯化了 32 kD 蛋白质，对其进行微测序，并克隆了相应的 cDNA。体外，该重组蛋白特异性结合富含 AU 的转录物，包括白介素 3（147740）、粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子（138970）、FOS（164810）和 MYC（190080）的转录物。序列分析显示与烯酰辅酶A水合酶（EC 4.2.1.17；参见ECHS1；602292）具有意想不到的同源性，并且重组蛋白显示出较低程度的酶活性。因此，该基因被 Nakakawa 等人命名为 AUH（1995），编码具有内在酶活性的RNA结合蛋白。固定在 AUUUA 基质上的蛋白质具有酶活性，表明水合酶和 AU 结合功能位于单个多肽内的不同结构域上。FOS（164810）和 MYC（190080）。序列分析显示与烯酰辅酶A水合酶（EC 4.2.1.17；参见ECHS1；602292）具有意想不到的同源性，并且重组蛋白显示出较低程度的酶活性。因此，该基因被 Nakakawa 等人命名为 AUH（1995），编码具有内在酶活性的RNA结合蛋白。固定在 AUUUA 基质上的蛋白质具有酶活性，表明水合酶和 AU 结合功能位于单个多肽内的不同结构域上。FOS（164810）和 MYC（190080）。序列分析显示与烯酰辅酶A水合酶（EC 4.2.1.17；参见ECHS1；602292）具有意想不到的同源性，并且重组蛋白显示出较低程度的酶活性。因此，该基因被 Nakakawa 等人命名为 AUH（1995），编码具有内在酶活性的RNA结合蛋白。固定在 AUUUA 基质上的蛋白质具有酶活性，表明水合酶和 AU 结合功能位于单个多肽内的不同结构域上。

▼ 基因功能

通过在大肠杆菌中的异源表达，Ijlst 等人（2002）表明3-甲基戊二酸辅酶A水合酶是亮氨酸降解的关键酶，由AUH基因编码。

▼ 测绘

Stumpf（2020）根据 AUH 序列（GenBank BC020722）与基因组序列（GRCh38）的比对，将 AUH 基因对应到染色体 9q22.31。

▼ 分子遗传学

3-甲基戊烯酸尿症 I 型（MGCA1; 250950）是一种常染色体隐性遗传疾病，其临床特征为各种症状，从轻微的症状（包括言语发育迟缓和与胃食管反流相关的高氯性酸中毒）到更严重的表型（包括癫痫发作和小脑异常）。该疾病是由 3-甲基戊二酰辅酶 A 水合酶缺乏引起的，3-甲基戊二酸辅酶 A 水合酶是亮氨酸降解的关键酶之一。酶缺乏导致尿中 3-甲基戊二酸、3-甲基戊二酸和 3-羟基异戊酸水平升高。对 3 名患有该疾病的患者进行的 AUH 基因突变分析揭示了无义（600529.0001）突变和剪接位点（600529.0002）突变的纯合性（Ijlst 等人，2002）。

莱等人（2003）报道3-甲基戊二酸辅酶A水合酶与命名为AUH的RNA结合蛋白相同，后者具有烯酰辅酶A水合酶活性。他们发现，来自4个无关家族的5名I型3-甲基戊烯酸尿症患者的AUH基因突变存在纯合性或复合杂合性。临床严重程度各不相同。在某些情况下，AUH 的完全缺失似乎与正常发育相容。新生儿筛查发现1名患者，2，无症状；他是 AUH 基因 N 端移码突变纯合子（600529.0003）。在证据中添加的注释中，Ly 等人（2003）指出，一个健康的妹妹在新生儿筛查中也有同样的结果，尽管临床上健康，但很可能受到了影响。

Shoji 等人报道的 MGCA1 患者（1999），松森等人（2005）鉴定了剪接位点突变的纯合性（600529.0004）。

Wortmann 等人在一名患有 MGCA1 的荷兰女性中进行了研究（2010）鉴定了 AUH 基因中 2 个突变的复合杂合性（G187S，600529.0006 和 G217D，600529.0007）。

Mercimek-Mahmutoglu 等人有 2 名巴基斯坦同胞，由近亲父母所生，患有 MGCA1（2011）鉴定出 AUH 基因中外显子 1-3 的纯合缺失（600529.0009）。该突变是通过 AUH 基因的 PCR 和桑格测序发现的，未能在同胞中扩增外显子 1-3。同胞们的疾病表达能力各不相同；年长的同胞有学习障碍、注意力缺陷多动障碍和白质脑病，而年轻的同胞有严重的言语迟缓和正常的认知能力。

▼ 等位基因变异体（9 个精选示例）：

.0001 3-@甲基戊二酸尿，I 型
AUH，ARG197TER

摩洛哥非近亲家庭的 2 名兄弟中，有 1 名患有 I 型 3-甲基戊烯二酸尿症（MGCA1; 250950），语言发育迟缓是唯一的异常（Duran 等，1982），Ijlst 等人（2002）鉴定了 AUH 基因外显子 5 中的纯合 589C-T 转换，导致 arg197 到 ter（R197X）取代。这种取代导致翻译在 glu209 之前终止，而 glu209 与 glu189 一起形成活性位点袋的催化基团。

莱等人（2003）证实了该家族中的R197X突变。

.0002 3-@甲基戊二酸尿，I 型
AUH，IVS8AS，GA，-1

Ijlst 等人在一位来自阿富汗近亲家庭的患有 I 型 3-甲基戊烯酸尿症（MGCA1; 250950）的患者中，以语言发育为主要问题（2002）鉴定了 AUH 基因 IVS8AS-1G-A 中的纯合剪接位点突变。回想起来，该患者的运动发育迟缓变得明显（Ensenauer et al., 2000）。

莱等人（2003）证实了该家族中存在IVS8AS-1G-A突变。

埃里口等人（2006）在一名患有 I 型 MGCA 的 55 岁女性中发现了纯合 IVS8AS-1G-A 突变，该女性表现为健忘、反射亢进、步态不稳、小脑性共济失调、构音障碍和白质脑病。

.0003 3-@甲基戊二酸尿，I 型
AUH，1-BP DEL，80G

一名黎巴嫩血统的表亲父母所生的男孩在新生儿筛查中被发现患有 I 型 3-甲基戊二酸尿症（MGCA1; 250950）（Wiley 等人，1999 年），Ly 等人（2003）在 AUH 基因的外显子 1 80delG 中发现了 1 bp 的缺失，导致从密码子 ser27 开始的移码突变。2.5岁时，他身体健康，生长发育完全正常。莱等人（2003）指出，他的妹妹同样健康，但被发现也有同样的新生儿筛查结果，表明患有这种疾病。

沃特曼等人（2010）提供了 Ly 等人报告的黎巴嫩同胞的后续行动（2003）。9岁时和6.5岁时，两人发育正常，体检未见异常。未进行脑成像。

.0004 3-@甲基戊二酸尿，I 型
AUH，IVS1AS，AG，-2

在一名患有 I 型 3-甲基戊二酸尿症（MGCA1; 250950）的日本男孩中，该男孩由近亲父母出生，此前由 Shoji 等人于 1999 年报道，Matsumori 等人（2005）鉴定出 AUH 基因（IVS1AS-2A-G）内含子 1 中的纯合 -2A-G 转变，导致外显子 2 跳跃。该儿童患有严重的疾病，伴有神经功能恶化和代谢性酸中毒。每个未受影响的亲本都是该突变的杂合子。

.0005 3-@甲基戊二酸尿，I 型
AUH，IVS9AS，AG，-2

Illsinger 等人在一名患有 I 型 3-甲基戊烯酸尿症（MGCA1; 250950）的德国男孩中进行了研究（2004）鉴定了 AUH 基因（IVS9AS-2A-G）内含子 9 中的纯合 -2A-G 转换。孩子精神运动发育正常，但反复热性惊厥。

沃特曼等人（2010）报告了 Illsinger 等人报告的德国患者的随访情况（2004）。10 岁时，他表现出正常发育并上正规学校，但患有注意力缺陷/多动症。脑部 MRI 显示额叶深部白质存在轻度信号异常，但 U 纤维未受影响。作者认为这些变化可能代表缓慢进展的神经退行性疾病的最早阶段。

.0006 3-@甲基戊二酸尿，I 型
AUH，GLY187SER

Wortmann 等人在一名患有 I 型 3-甲基戊二酸尿症（MGCA1; 250950）的荷兰女性中进行了研究（2010）鉴定了 AUH 基因中 2 个突变的复合杂合性：559G-A 转变，导致 gly187-to-ser（G187S）取代，以及 650G-A 转变，导致 gly217-to-asp（G217D）取代。预计这两种突变都会通过改变三聚体形成和催化活性来消除酶活性，并且在成纤维细胞和淋巴细胞中几乎检测不到酶活性。患者在 35 岁时首次出现进行性视力丧失并伴有视神经萎缩，并在接下来的 16 年中出现构音障碍、肢体共济失调和步态共济失调。61 岁时的脑部 MRI 显示幕上区域存在广泛的融合性白质异常，并累及深层和皮质下白质，

.0007 3-@甲基戊二酸尿，I 型
AUH，GLY217ASP

讨论 Wortmann 等人在 I 型 3-甲基戊烯酸尿症（MGCA1; 250950）患者中以复合杂合状态发现的 AUH 基因中的 gly217-to-asp（G217D）突变（2010），参见 600529.0006。

.0008 3-@甲基戊二酸尿，I 型
AUH，LYS331TER

Wortmann 等人在一名患有 I 型 3-甲基戊烯酸尿症（MGCA1; 250950）的英国近亲父母出生的男性中（2010）鉴定了纯合的 991A-T 颠换，导致 lys331-to-ter（K331X）取代，从而产生缺乏 8 个末端残基的异常蛋白质。蛋白质的末端部分对于活性位点袋、亚基相互作用和三聚体稳定是必需的。患者的酶活性完全缺乏。他在 30 岁时出现轻度小脑性共济失调，并在接下来的 29 年里发展为痉挛性截瘫、眼球震颤和痴呆。50 岁时的脑部 MRI 显示幕上区域存在广泛的融合性白质异常，累及深部和皮质下白质，但不影响小脑和胼胝体。

.0009 3-@甲基戊二酸尿，I 型
AUH，EX1-3DEL

Mercimek-Mahmutoglu 等人的 2 名巴基斯坦同胞患有 I 型 3-甲基戊烯酸尿症（MGCA1; 250950），为近亲结婚（2011）鉴定出 AUH 基因中外显子 1-3 的纯合缺失。该突变通过 AUH 基因的 PCR 和 Sanger 测序鉴定，未能在两名患者中扩增外显子 1-3，但在父母和未受影响的同胞中成功扩增了 AUH 基因的外显子 1-3。在其中一名同胞的成纤维细胞中检测不到 3-甲基戊二酸辅酶 A 水合酶活性。