发育性脑病和癫痫性脑病 81； DEE81

• 癫痫性脑病，婴儿早期，81； EIEE81

▼ 说明

发育性癫痫性脑病 81（DEE81） 是一种常染色体隐性遗传性神经发育障碍，其典型特征是出生后不久或出生后最初几个月出现严重难治性癫痫发作。 受影响的个体几乎没有表现出发育进步，没有目光接触，也没有运动或认知发育。 其他特征可能包括面部畸形，例如低张力面部和内眦赘皮，以及感音神经性听力损失和周围神经病变。 脑成像显示脑萎缩、髓鞘形成受损、胼胝体薄和进行性白质脑病（Esposito 等人，2019 年总结；Maddirevula 等人，2019 年总结）。

有关 DEE 遗传异质性的讨论，请参阅 308350。

▼ 临床特征

马迪雷乌拉等人（2019） 报告了一名 3 岁男孩（患者 17-4220），其父母为近亲所生，在 3 个月大时出现局灶性癫痫发作。 随后，他出现了全面发育迟缓、没有眼神交流和大头畸形。 畸形特征包括长脸、高额头、短人中和低位耳朵。 脑部影像学显示脑萎缩和脑干萎缩。

埃斯波西托等人（2019）报道了来自3个无血缘关系家庭的6名患有DEE81的儿童，他们被临床诊断为大田原综合征。 每个家庭有 2 名受影响的兄弟姐妹； 2 个家庭是近亲，具有以色列阿拉伯血统（家庭 2）和土耳其血统（家庭 3）。 患者出生后不久就出现呼吸窘迫或难治性局灶性、肌阵挛或强直性癫痫发作。 脑电图显示背景活动杂乱、多灶性尖峰放电和爆发抑制模式。 患者几乎没有发育进展，视觉固定能力差，四肢瘫痪，无法行走，肌张力低下，缺乏自发运动，几乎没有认知、运动、交流或语言发育。 5 名患者在出生后 9 年内死亡。 脑部影像学显示胼胝体薄、髓鞘形成不足和进行性白质脑病。 第 3 个家庭的 2 个兄弟姐妹也有简化的回旋模式。 其他特征包括感音神经性听力损失、轻度周围性多发性神经病和畸形特征，例如肌病面容、下斜睑裂、内眦赘皮、短额头、马鞍鼻和高拱腭。 家庭 1 的 2 名同胞患有小头畸形（-3.6 SD），而其他患者则头部较大。 部分患者出现非凹陷性肢体水肿。

▼ 遗传

Esposito 等人报道的 DEE81 在家庭中的遗传模式（2019） 与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Maddirevula 等人在一名 3 岁男孩（患者 17-4220）中，由近亲父母出生，患有 DEE81（2019） 鉴定了 DMXL2 基因（612186.0003） 中的纯合移码突变。 该变体是通过外显子组测序发现的，但在 gnomAD 数据库中不存在。 没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。

Esposito 等人在来自 3 个不相关家庭的 6 名患有 DEE81 的患者中（2019） 鉴定了 DMXL2 基因（612186.0004-612186.0007） 中的纯合或复合杂合突变。 这些突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。 gnomAD 数据库中不存在任何变体。 来自所有 3 个先证者的成纤维细胞几乎没有显示 DMXL2 蛋白，表明其降解或不稳定以及功能丧失效应。 与对照组相比，患者成纤维细胞还表现出溶酶体异常，特别是 LAMP1（153330） 减少、酸性细胞器内 pH 值降低、溶酶体降解能力受损以及自噬缺陷，自噬受体和底物异常积累。 超微结构分析显示非典型融合状结构的空泡化和积累。 这些异常可以通过野生型 DMXL2 的表达来挽救。 在培养的小鼠海马神经元中使用 shRNA 敲除 Dmxl2 会导致类似的溶酶体异常和自噬缺陷，以及神经突复杂性显着降低，这与受损的突触连接一致。