11-β-羟基类固醇脱氢酶，I 型； HSD11B1

• HSD11L

HGNC 批准的基因符号：HSD11B1

细胞遗传学位置：1q32.2 基因组坐标（GRCh38）：1:209,686,178-209,734,928（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

11-β-HSD 至少有 2 种亚型。第一个发现的 HSD11B1 从大鼠肝脏中纯化（Lakshmi 和 Monder，1988）并克隆（Agarwal 等，1989）。这种糖蛋白酶（也称为 I 型）可催化 11-β-脱氢反应和逆向 11-氧化还原反应。该酶和相应的 mRNA 已在多种大鼠和人体组织中检测到，包括肝脏、肺和睾丸。另一种同工型 II 型主要在肾脏和胎盘中表达，仅催化 11-β-脱氢反应；请参见 HSD11B2（614232）。

丹宁等人（1991）通过与先前分离的大鼠11-HSD cDNA克隆杂交，从睾丸cDNA文库中分离出编码I型11-β-羟基类固醇脱氢酶的人cDNA克隆。该cDNA包含876个核苷酸的开放解读码组，预测蛋白质有292个氨基酸。该序列在氨基酸水平上与大鼠 11-HSD 具有 77% 的同一性。mRNA广泛表达，但在肝脏中表达水平最高。

▼ 基因结构

丹宁等人（1991） 确定 HSD11B1 基因由 6 个外显子组成，长度至少为 9 kb。

▼ 测绘

Tannin 等人通过将人类 cDNA 与人类/仓鼠杂交细胞组杂交（1991） 将 HSD11B1 基因定位于 1 号染色体。通过使用 cDNA 作为探针从 1 号染色体特异性文库中分离该基因来确认该定位。通过基因组序列分析，Schutte 等人（2000） 将 HSD11B1 基因对应到 1q32-q41。

▼ 基因功能

里基茨等人（1998） 使用在绵羊中产生的针对人 11-β-HSD1 氨基酸 19-33 的抗体研究了该同工酶的定位。在肝中央静脉周围观察到更强烈的 11-β-HSD1 免疫反应性，在门静脉、肝动脉或胆管周围没有染色。虽然在肾上腺髓质中未观察到 11-β-HSD1 染色，但在肾上腺皮质的所有 3 个区域中均观察到了免疫反应蛋白（网状带中最多，肾小球带中较少，束状带中最少）。在人卵巢中，在发育中的卵母细胞和黄体的黄素化颗粒细胞中观察到免疫反应性。在颗粒细胞、膜细胞或卵巢基质中未观察到染色，这与颗粒细胞层中 11-β-HSD2 的显着表达形成对比。人蜕膜切片显示蜕膜细胞中 11-β-HSD1 高表达。在网膜脂肪组织中，在基质细胞和脂肪细胞中均观察到 11-β-HSD1 免疫反应性。

Nikkila 等人的工作（1993） 表明肝脏同工酶 HSD11B1 可能不是高血压引起明显盐皮质激素过多的原因。Mune 等人的进一步研究（1995） 证明该综合征是由于 HSD11（HSD11B2） 的肾脏/胎盘同工酶（II 型）突变所致。

德雷珀等人（2002） 研究了参加 MONICA 心血管危险因素研究的 413 名正常人和 557 名丹麦男性（ADIGEN 研究）的 DNA 中的微卫星 CA19 和 CA15，其中 234 名在征兵委员会考试时肥胖（BMI 大于或等于 31 kg/m2），323 名是从 BMI 低于 31 kg/m2 的应征入伍人群中随机选择的对照。在两个人群中均未观察到 HSD11B1 基因型与 BMI 之间存在关联。这些数据表明 11-β-HSD1 本身并不是解释肥胖遗传易感性的主要因素。然而，HSD11B1 基因型之间的关联较弱，11-β-HSD1 活性增加，

临床上很难预测个体对糖皮质激素引起的骨质疏松症的易感性。库珀等人的研究结果（2003） 表明 HSD11B1 活性的测量可以预测个体对糖皮质激素引起的骨质疏松症的易感性。

为了检验 HSD11B1 表达在怀孕和分娩期间胎膜中增加的假设，从而创造足月时皮质醇产量局部增加的潜力，Alfaidy 等人（2003） 检查了 6 名来自择期剖宫产后无并发症足月妊娠的非临产妇女正常妊娠期间获得的胎盘和胎膜中 HSD11B1 的表达。足月时，免疫反应性 HSD11B1 表达主要位于绒毛膜滋养层细胞、附着蜕膜和羊膜上皮细胞。胎膜中的 HSD11B1 表达随着胎龄的增加而增加，反映了酶还原酶活性的增加。在同一患者的胎盘组织中未发现 HSD11B1 表达发生变化。随着临产的开始，羊膜中的 HSD11B1 表达显着增加，但绒毛膜中的表达没有显着增加。阿尔费迪等人（2003）表明，妊娠晚期宫内膜HSD11B1表达/活性的增加可能导致局部皮质醇产生增加的可能性增加，并且胎膜应被视为妊娠晚期皮质醇的肾上腺外来源。这种局部皮质醇的产生可能涉及有助于调节分娩的不同途径。

桑迪普等人（2004） 表明 11-β-HSD1 mRNA 在人类海马体、额叶皮层和小脑中表达，但 11-β-HSD2 不表达。

▼ 基因家族

阿加瓦尔等人（1995）比较了编码肝脏和肾脏同工酶的基因，它们分别代表HSD11L和HSD11K。HSD11K有5个外显子；HSD11L 有 6 个外显子。这些基因的编码序列只有21%相同。在体外，NAD（+）依赖性肾脏（2型）同工酶催化11-β-脱氢酶但不催化还原酶反应，而NADP（+）依赖性肝脏（1型）同工酶催化这两种反应。

▼ 分子遗传学

可的松还原酶缺乏症 2

在可的松还原酶缺乏症 2（CORTRD2；614662） 中，不会发生可的松激活为皮质醇，这表明 HSD11B1 基因存在缺陷，因为 1 型 11-β-羟基类固醇脱氢酶是组织特异性糖皮质激素生物利用度的主要调节因子。在体内，11-β-HSD1 催化可的松还原为皮质醇，而纯化的酶则充当脱氢酶，将皮质醇转化为可的松。氧化还原酶活性可以通过涉及胞浆酶葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD；305900）的 NADPH 再生系统恢复；然而，由于 11-β-HSD1 的催化结构域面向内质网（ER） 的内腔，Draper 等人（2003） 假设腔内六磷酸己糖脱氢酶（H6PD; 138090） 在 ER 中再生 NADPH，从而影响 11-β-HSD1 活性的方向性。德雷珀等人（2003） 鉴定了 HSD11B1 基因的变异，后来证明该变异是多态性（参见 600713.0001）。Draper 等人的患者（2003） 在 H6PD 基因中携带致病突变（参见 CORTRD1, 604931）。

Lawson 等人在 2 名患有轻度可的松还原酶缺乏症的小男孩中，未检测到 H6PD 基因（138090） 突变（2011） 鉴定了 HSD11B1 基因中 2 个不同错义突变的杂合性（600713.0002 和 600713.0003）。这些突变遗传自他们的母亲，他们的生化特征相似。突变体在细菌和哺乳动物细胞中的表达大大降低或消除了 HSD11B1 活性。

关联待确认

由于糖皮质激素过量会增加神经元的脆弱性，因此糖皮质激素系统的遗传变异可能与阿尔茨海默病的风险有关（AD; 104300）。德奎万等人（2004） 分析了 351 名 AD 患者和 463 名无关对照受试者的 10 个糖皮质激素相关基因的 SNP。集合关联分析显示，HSD11B1 基因 5 素调控区中的罕见单倍型与散发性 AD 风险增加 6 倍相关。在报告基因检测中，与常见单倍型相比，罕见的风险相关单倍型使 HSD11B1 转录减少了 20%。德奎万等人（2004） 得出的结论是，糖皮质激素系统的功能变化会增加 AD 的风险。

▼ 其他特点

在老年人和啮齿动物中，认知功能的个体差异归因于长期糖皮质激素暴露的变化。在人类中，包括患有库欣病（参见 219080）、阿尔茨海默病（参见 104300）、抑郁症和正常衰老的人群，较高的皮质醇水平与记忆力较差和海马萎缩/神经元损失有关。1 型 11-β-羟基类固醇脱氢酶可从循环的惰性可的松中再生活性糖皮质激素皮质醇，从而放大某些组织中的细胞内糖皮质激素水平。桑迪普等人（2004） 表明 11-β-HSD1 mRNA 在人类海马体、额叶皮层和小脑中表达，但 11-β-HSD2 不表达。在 2 项随机、双盲、安慰剂对照交叉研究中，服用 11-β-HSD 抑制剂 carbenoxolone 在 4 周后改善了 10 名健康老年男性的言语流畅性，并在 6 周后改善了 12 名 II 型糖尿病患者的言语记忆（125853）。尽管在短期研究中已报道生甲酚可增强肝脏胰岛素敏感性（Walker 等，1995；Andrews 等，2003），但血糖控制或血清脂质谱没有变化，血浆皮质醇也没有改变。桑迪普等人（2004） 表明 11-β-HSD1 抑制可能是预防或改善认知能力下降的一种方法。1995；Andrews 等，2003），血糖控制或血清脂质谱没有变化，血浆皮质醇也没有改变。桑迪普等人（2004） 表明 11-β-HSD1 抑制可能是预防或改善认知能力下降的一种方法。1995；Andrews 等，2003），血糖控制或血清脂质谱没有变化，血浆皮质醇也没有改变。桑迪普等人（2004） 表明 11-β-HSD1 抑制可能是预防或改善认知能力下降的一种方法。

11-β-HSD1 是治疗 2 型糖尿病的一个有前景的靶点，因为它在内脏脂肪组织中可的松向皮质醇的转化中发挥作用。由于与抑制 11-β-HSD2 相关的副作用（参见 218030），包括皮质醇依赖性盐皮质激素过量和低钾性碱中毒，非选择性 11-β-HSD 抑制剂卡宾索隆被发现在临床上不可行。考特尼等人（2008） 在 60 名健康成年志愿者中测试了 PF-00915275（一种选择性 11-β-HSD1 抑制剂）的安全性、耐受性、药代动力学和药效学。他们报告称，PF-00915275 在长达 2 周的所有研究剂量中均具有良好的耐受性，并且泼尼松龙生成测试和尿皮质类固醇代谢物的比率是 11-β-HSD1 抑制的有用标志。

▼ 动物模型

增崎等人（2001） 创造了在脂肪组织中选择性过度表达 1 型 11-β-羟基类固醇脱氢酶的转基因小鼠，其程度与肥胖人类脂肪组织中发现的相似。这些小鼠的脂肪皮质酮水平增加，并出现内脏肥胖，而高脂肪饮食则加剧了这种肥胖。这些小鼠还表现出明显的胰岛素抵抗性糖尿病、高脂血症，令人惊讶的是，尽管有高瘦素血症，但仍表现出食欲亢进。脂肪细胞 11-β-羟基类固醇 1 型活性增加可能是内脏肥胖和代谢综合征的常见分子病因。

科捷列夫采夫等人（1997） 培育出携带 11-β-HSD1 靶向破坏的小鼠。纯合子无效小鼠无法从惰性 11-脱氢皮质酮再生皮质酮。他们观察到，长期高脂肪喂养引起的应激和对高血糖的抵抗力减弱了糖异生反应。作者得出结论，11-β-HSD1 活性是体内肝内糖皮质激素作用的重要放大器。

莫顿等人（2001） 研究了 Hsd11b1 敲除小鼠中脂质和脂蛋白代谢的肝脏依赖性变化（Kotelevtsev 等人（1997））。通过测量脂质和脂蛋白的循环水平，莫顿等人（2001） 观察到 Hsd11b1 缺陷小鼠的血浆甘油三酯水平较低，HDL 胆固醇和载脂蛋白 AI 水平增加。通过Northern印迹分析，他们检测到在禁食和重新喂养后Hsd11b1缺失小鼠中编码脂肪生成酶的基因被过度诱导，并且脂肪分解代谢基因被显着抑制。通过测量禁食和重新喂食后的血浆葡萄糖水平，作者确定 Hsd11b1 缺失小鼠的葡萄糖耐量有所改善。莫顿等人（2001） 得出结论，HSD11B1 缺乏会改善代谢特征，其特征是脂质分解代谢增加，

帕特森等人（2004） 培育出在肝脏中选择性过度表达 Hsd11b1 的转基因小鼠。肝脏 Hsd11b1 活性提高 2 倍和 5 倍的转基因动物表现出轻度胰岛素抵抗，而脂肪库质量没有改变。他们显示出脂肪肝和血脂异常，肝脏脂质合成/通量增加，与 Lxra（602423） 和 Ppara（170998） mRNA 水平升高以及肝脏脂质清除受损相关。转基因小鼠还表现出转基因剂量相关的高血压和肝脏血管紧张素原表达。

在使用体外主动脉环模型和体内皮下植入聚氨酯海绵对小鼠血管生成的研究中，Small 等人（2005）发现生理浓度的糖皮质激素会抑制血管生成。用糖皮质激素受体拮抗剂 RU38486 阻断内源性糖皮质激素作用，可增强皮下海绵、手术伤口愈合以及结扎诱发心肌梗塞 7 天后小鼠心肌中的血管生成。Hsd11b1缺失小鼠在体外和体内的海绵、伤口和梗塞心肌中显示出增强的血管生成。小等人（2005） 得出结论，HSD11B1 通过局部再生活性糖皮质激素来放大糖皮质激素的血管抑制作用，从而限制缺血和损伤后的血管生成反应。

▼ 等位基因变异体（3 个选定示例）：

.0001 重新分类 - 意义未知的变体
HSD11B1、1-BP INS、83557A 和 83597T-G（rs45487298 和 rs12086634）

这种变体以前称为可的松还原酶缺乏症，已根据 San Millan 等人的研究结果重新分类（2005）、White（2005）、Draper 等人（2006）和斯密特等人（2007）。

Draper 等人在 3 名患有可的松还原酶缺乏症（CRD） 的无关个体中（参见 614662）（2003） 鉴定了 HSD11B1 和 H6PD（138090） 基因突变的三等位双基因遗传。所有 3 名患者的 HSD11B1 内含子 3 中的 2 个突变均为纯合或杂合，这些突变处于完全连锁不平衡：位置 83557（83557insA） 的 A 插入和位置 83597 下游 40 bp 的 T 至 G 颠换（83597T-G）。在每个亲缘中，至少有一个亲本在该基因型方面是杂合的。对照人群中 83557insA/83597T-G 单倍型的等位基因频率为 14%。使用 1 名患者的 mRNA 进行的荧光素酶报告基因检测表明，突变构建体的转录活性比对照低 2.5 倍。此外，H6PD 测序发现所有 3 名患者的外显子 5 发生突变（参见 138090.0001 和 138090.0002）。德雷珀等人（2003） 得出结论，CRD 定义了一种新的内质网特异性氧化还原电位，并将 H6PD 确立为多囊卵巢综合征（PCOS; 184700） 发病机制的潜在因素。

由于 CRD 的表型与 PCOS 相似，San Millan 等人（2005） 在 116 名 PCOS 患者和 76 名非高雄激素对照患者中研究了 H6PD（138090.0002） 的 R453Q 变体和 HSD11B1 的 83557insA 变体。4 名对照者和 5 名患者呈现 H6PD R453Q 和 HSD11B1 83557insA 的 4 个突变等位基因中的 3 个，这是在一些 CRD 受试者中观察到的基因型。对这 9 名女性中的 6 名进行了 11-β-HSD 氧化还原酶活性评估，排除了 CRD。与 Q453 等位基因携带者相比，R453 等位基因纯合子患者的皮质醇和 17-羟孕酮水平升高，这种情况在 PCOS 患者中更为常见。在对照中没有观察到这些差异。HSD11B1 83557insA 基因型与 PCOS 无关，也不影响任何表型变量。圣米兰等人。

在一项基于人群的关联研究中，White（2005） 对 3,551 名个体的 HSD11B1 基因内含子 3 中的 83597T-G 多态性和 H6PD 基因中的 R453Q 多态性进行了基因分型。这两种多态性的发生频率都比之前报道的要高，即所谓的表观 CRD（ACRD） 基因型（至少存在 4 个次要等位基因中的 3 个）出现在 7% 的受试者中。基因型和体重指数之间没有关联；腰臀比；内脏肥胖；胰岛素敏感性测量；睾酮、FSH 或 LH 水平（女性）；或多囊卵巢综合症的风险。此外，对尿液中游离皮质醇/可的松或皮质类固醇代谢物比率没有基因型影响，这是在 10 名受试者中测量的，每名受试者携带 0、3 或 4 个次要等位基因。

在一项涉及从 PCOS 后代确定的 256 个核心家庭、213 个单例病例和 549 个对照的病例对照研究中，Draper 等人（2006） 分析了 HSD11B1（83597T-G; rs12086634） 和 H6PD（R453Q; rs6688832） 基因中的 CRD 相关变异，但发现 PCOS 病例和对照之间的基因型分布没有差异。德雷珀等人（2006） 得出结论，这些变异不会影响 PCOS 的易感性，并且注意到先前与 CRD 发展有关的基因型组合在 PCOS 患者和对照中具有相似的患病率，他们认为这些基因内的其他变异可能是 CRD 发展所必需的。

斯密特等人（2007） 分析了来自 2 个人群的 6,452 名白种人老年人的 HSD11B1 基因 83557insA 多态性和 H6PD 基因 R453Q 多态性，发现基因型分布或组合基因型与体重指数、肾上腺雄激素产生、腰臀比、收缩压和舒张压、空腹血糖水平、葡萄糖耐量测试或发病率之间没有关联痴呆症（见 600274）。鉴于这 2 个白人群体中 2 个多态性的频率很高，分别有 3.8% 和 4.0% 携带至少 3 个受影响的等位基因，Smit 等人（2007） 的结论是这些 SNP 相互作用导致 CRD 的可能性很小。

.0002 可的松还原酶缺乏症 2
HSD11B1、ARG137CYS

Lawson 等人在一名患有轻度可的松还原酶缺乏症（CORTRD2; 614662） 的 8 岁男孩中进行了研究（2011） 鉴定了 HSD11B1 基因外显子 4 中 409C-T 转变的杂合性，导致 arg137 到 cys（R137C） 取代。该突变改变了二聚体界面边缘的高度保守的残基，该残基与另一个亚基上的另一个高度保守的残基形成盐桥。先证者的母亲的生化特征与她儿子的相似，她也是 R137C 突变杂合子，而在 120 条对照染色体中未发现该突变。HEK293 细胞中的转染研究表明，R137C 突变体仅产生野生型活性的 5%，并且在细菌系统中表达产生的可溶性蛋白质比野生型少 6 倍，表明对亚基折叠或二聚体组装的干扰。

.0003 可的松还原酶缺乏症 2
HSD11B1，LYS187ASN

Lawson 等人在一名患有轻度可的松还原酶缺乏症（CORTRD2; 614662） 的 13 岁男孩中进行了研究（2011） 鉴定了 HSD11B1 基因外显子 5 中 561G-T 颠换的杂合性，导致酶活性所需的核心催化四联体中高度保守的残基处由 lys187 替换为 asn（K187N）。先证者的母亲的生化特征与她儿子的相似，她也是 K187N 突变杂合子，而在 120 条对照染色体中未发现该突变。当K187N突变体在细菌或哺乳动物细胞中表达时，无法检测到酶活性，并且在细菌系统中根本检测不到可溶性蛋白质，这表明该残基对于结构稳定性的重要性。