MISATO 1，线粒体分布和形态调节因子； MSTO1

MISATO、果蝇、同源物

HGNC 批准的基因符号：MSTO1

细胞遗传学位置：1q22 基因组坐标（GRCh38）：1:155,610,169-155,614,966（来自 NCBI）

▼ 说明

MSTO1 与线粒体外膜结合，在线粒体融合和细胞内分布中发挥作用（Kimura 和 Okano，2007）。

▼ 克隆与表达

米克洛斯等人（1997）克隆了果蝇misato，其编码具有α-微管蛋白（见191110）、β-微管蛋白（TUBB；191130）和γ-微管蛋白（见191135）中发现的肽基序的推导蛋白，以及与肌球蛋白重链蛋白相关的基序（见160730）。通过 EST 数据库分析，Miklos 等人（1997）鉴定了果蝇 misato 的假定人类直系同源物。

Kimura 和 Okano（2007）克隆了全长人类 MSTO1，其编码推导的 570 个氨基酸的蛋白质，计算分子量为 61.8 kD。RT-PCR检测到MSTO1在所有检测的人体组织中表达，其中睾丸和肌肉中含量最高。蛋白质印迹分析在所有检查的人类细胞系中检测到 MSTO1 蛋白。HeLa 细胞的免疫组织化学分析将内源性 MSTO1 定位于线粒体。HeLa 细胞线粒体的细分和生化提取揭示了 MSTO1 与线粒体外膜外表面的松散关联。

纳斯卡等人（2017）和 Gal 等人（2017）孤立确定 MSTO1 是一种主要定位于细胞质的可溶性蛋白，部分定位于线粒体。加尔等人（2017）表明它可能在融合过程中与线粒体外膜相互作用。

▼ 测绘

Kimura 和 Okano（2007）指出 MSTO1 基因对应到染色体 1q22。

▼ 基因功能

Kimura 和 Okano（2007）使用短干扰 RNA，发现 HeLa 细胞中 MSTO1 的敲低会扰乱线粒体网络，导致生长缺陷和线粒体碎片。敲低细胞的一个子集还显示出细胞核碎片，这是细胞凋亡的特征。COS-7 细胞中荧光标记的 MSTO1 过度表达会导致核周线粒体聚集、微管异常、细胞核结构异常、完全缺乏细胞核的细胞子集以及细胞死亡。Kimura 和 Okano（2007）提出 MSTO1 在线粒体融合中起着关键作用，而由于 MSTO1 缺失而导致的其他细胞异常是由于线粒体功能障碍所致。

纳斯卡等人（2017）发现 MSTO1 的过度表达导致线粒体断裂和核周聚集。

▼ 分子遗传学

Nasca 等人在来自 2 个不相关家族的 3 名患有线粒体肌病和共济失调（MMYAT; 617675）的患者中（2017）鉴定了 MSTO1 基因中的复合杂合突变（617619.0001-617619.0004）。这些突变是通过外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。与对照组相比，来自 2 个受影响姐妹的成纤维细胞显示出明显的线粒体网络碎片，动态研究显示线粒体网络形成、线粒体融合和线粒体运动的活性降低。来自姐妹的成纤维细胞也显示 mtDNA 含量降低（分别为 39% 和 68%）。

Gal 等人在一位患有 MMYAT 的母亲和她的 3 个成年子女中（2017）发现了 MSTO1 基因中的杂合错义突变（V8M; 617619.0005）。该突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。与对照组相比，患者成纤维细胞显示出聚集的线粒体和碎片化的线粒体增加，以及线粒体网络形成、融合和运动的动态异常。与对照相比，融合活性的降低可量化为降低 40%，并且可以通过转染野生型 MSTO1 来挽救。然而，进一步的研究表明钙信号传导、基础呼吸或线粒体生物能学没有受到损害。在 siRNA 介导的 MSTO1 敲低的 HeLa 细胞中也观察到了类似的结果。

岩间等人（2018）报道了 2 名不相关的女孩患有 MMYAT 和 MSTO1 基因复合杂合突变。两者都有相同的错义突变（R279H；617619.0006）；一个具有剪接位点突变（617619.0007），另一个具有无义突变（Q27X；617619.0008）。这些突变通过全外显子组测序进行鉴定，并通过桑格测序进行确认。两个家庭的父母均被证明是携带者。

李等人（2020）报道了 2 名患有 MMYAT 的兄弟，他们是 MSTO1 基因突变的复合杂合子：R279H 突变和 1 bp 缺失（617619.0009）。这些突变位于高度保守的区域，通过全外显子组测序进行鉴定，并通过桑格测序进行确认。父母被确认为携带者。

▼ 动物模型

米克洛斯等人（1997）发现果蝇中 misato 的敲除导致细胞分裂时染色体不规则分离。Misato突变幼虫几乎没有成虫盘组织，大脑尺寸减小，并在三龄幼虫阶段晚期之前死亡。

▼ 等位基因变异体（9 个精选示例）：

.0001 肌病、线粒体和共济失调，常染色体隐性
MSTO1，ARG345CYS（rs150075701）

Nasca 等人有 2 名姐妹，她们的父母无关，患有常染色体隐性遗传线粒体肌病和共济失调（MMYAT; 617675）（2017）鉴定了 MSTO1 基因中的复合杂合错义突变：外显子 10 中的 c.1033C-T 转换（c.1033C-T，NM_018116.3），导致 arg345 至 cys（R345C）取代，以及外显子 11 中的 c.1128C-A 颠换，导致 phe376 至 leu（F376） L; 617619.0002）替代。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。替换发生在高度保守的残基处，在 dbSNP 或 1000 基因组计划数据库中未发现。在 ExAC 数据库中，未发现 F376L，但发现 R345C 的频率非常低（超过 120,000 个等位基因中就有 1 个）。

.0002 肌病、线粒体和共济失调，常染色体隐性
MSTO1，PHE376LEU

Nasca 等人讨论了 MSTO1 基因中的 c.1128C-A 颠换（c.1128C-A，NM_018116.3），导致 phe376-to-leu（F376L）取代，该突变在患有常染色体隐性线粒体肌病和共济失调（MMYAT; 617675）的 2 姐妹中以复合杂合状态发现（2017），参见 617619.0001。

.0003 肌病、线粒体和共济失调，常染色体隐性
MSTO1，THR324ILE

Nasca 等人在一名患有常染色体隐性线粒体肌病和共济失调（MMYAT; 617675）的男孩中（2017）鉴定了 MSTO1 基因中的复合杂合突变：外显子 10 中的 c.971C-T 转换（c.971C-T, NM_018116.3），导致 thr324-to-ile（T324I）取代，以及内含子 9 中的 G-to-A 转换（c.966+1G-A; 617619.0004），导致剪接位点改变。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。这两种突变在 ExAC 数据库中的发现频率非常低（小于 0.00004）。对患者细胞的分析表明，剪接位点突变导致了缺少外显子 9 的异常转录本。

.0004 肌病、线粒体和共济失调，常染色体隐性
MSTO1，IVS9DS，GA，+1

Nasca 等人讨论了 MSTO1 基因内含子 9 中的 G 到 A 转变（c.966+1G-A，NM_018116.3），导致剪接位点改变，该改变在常染色体隐性遗传线粒体肌病和共济失调（MMYAT；617675）患者的复合杂合状态下发现（2017），参见 617619.0003。

.0005 肌病、线粒体和共济失调，常染色体显性
MSTO1，VAL8MET（rs762798018）

Gal 等人在一名匈牙利妇女及其 3 名患有常染色体显性线粒体肌病和共济失调（MMYAT; 617675）的成年子女中进行了研究（2017）在 MSTO1 基因中发现了一个杂合的 c.22G-A 转换（rs762798018），导致高度保守的残基处出现 val8-to-met（V8M）取代。该突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。该变体在千基因组计划或外显子组测序计划数据库中未发现，但在 ExAC 数据库中以较低频率（0.003%）被发现。与对照组相比，患者成纤维细胞的 MSTO1 mRNA 和蛋白表达降低了约 50%。

.0006 肌病、线粒体和共济失调，常染色体隐性
MSTO1，ARG279HIS

Iwama 等人在 2 名不相关的患者中，一名 13 岁女孩（患者 1）和一名 3 岁女孩（患者 2）患有常染色体隐性遗传线粒体肌病和共济失调（MMYAT; 617675）（2018）鉴定了 MSTO1 基因中的复合杂合突变。两名患者均发生 c.836G-A 转变，导致 arg279 替换为 his（R279H）；患者1在内含子10中也有一个c.1099G-A转变（c.1099-1G-A; 617619.0007），导致移码和提前终止密码子（Val367TrpfsTer2），预计会经历无义介导的mRNA衰变，患者2有一个c.79C-T转变，导致gln27到ter（Q27X; 617） 619.0008）在 II 段微管蛋白样结构域中的取代。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。父母被证实为突变携带者。ExAC 数据库中不存在 Q27X 突变，并且 c.1099-1G-A 变体出现频率较低；然而，R279H 变体以纯合状态存在于 1 个个体中。岩间等人（2018）假设 R279H 突变允许一些残留功能，并且仅在与蛋白质截短突变结合时才具有致病性。

在 2 名患有 MMYAT 的同胞中，Li 等人（2020）鉴定了 MSTO1 基因中的复合杂合突变：外显子 9 中的 c.836G-A 转换（c.836G-A, NM_018116.3）导致 R279H 取代，以及外显子 11 中的 1 bp 缺失（c.1259delG; 617619.0009），预计将导致移码和提前终止（Gly420V）阿尔夫斯泰尔2）。这些突变发生在哺乳动物蛋白质的高度保守区域，并通过全外显子组测序鉴定并通过桑格测序证实。父母被确认为携带者。这些变异在千基因组计划和 dbSNP 数据库中发现的频率较低。未进行功能研究。

.0007 肌病、线粒体和共济失调，常染色体隐性
MSTO1，IVS10AS，GA，-1

用于讨论 MSTO1 基因内含子 10 中的 c.1099-1G-A 突变，该突变由 Iwama 等人在患有常染色体隐性遗传线粒体肌病和共济失调（MMYAT; 617675）的患者中以复合杂合状态鉴定（2018），参见 617619.0006。

.0008 肌病、线粒体和共济失调，常染色体隐性
MSTO1，GLN27TER

为了讨论 MSTO1 基因中的 c.79C-T 转变，导致 gln27-to-ter 取代，Iwama 等人在患有常染色体隐性遗传线粒体肌病和共济失调（MMYAT; 617675）的患者中以复合杂合状态鉴定出这种转变（2018），参见 617619.0006。

.0009 肌病、线粒体和共济失调，常染色体隐性
MSTO1，1-BP DEL，1259G

Li 等人讨论了在患有常染色体隐性遗传线粒体肌病和共济失调（MMYAT; 617675）的同胞中以复合杂合状态发现的 MSTO1 基因中的 1-bp 缺失（c.1259delG, NM_018116.3）（2020），参见 617619.0006。