智力发育障碍，伴有身材矮小、面部异常和言语缺陷； IDDSFAS

智力低下、身材矮小、面部异常和关节脱位

▼ 临床特征

Megarbane 和 Cormier-Daire（2001）描述了 2 名黎巴嫩姐妹，她们是表亲父母的后代，患有身材矮小、肥胖、球状鼻尖、小下颌后缩、短指、关节过度松弛和脱位以及严重智力低下。放射学异常包括下颌角变宽、颞突变薄、锁骨发育不全、尺骨远端短、第四掌骨短以及髋部、肘部和拇指脱位。常染色体隐性遗传被认为是最可能的遗传方式。

安萨尔等人（2019）报道了来自巴基斯坦近亲家庭（家庭 F145）的 5 名受影响个体，他们患有全面发育迟缓、轻度至重度智力发育受损、言语迟缓或含糊不清以及身材矮小。畸形特征包括大球状鼻子和可变的小下颌后缩。两名患者患有斜视，一名患者患有小头畸形（-3.1 SD）。两名患者存在行为问题，包括攻击性或害羞。详细的放射学研究显示没有骨骼异常，并且没有患者有关节松弛或脱位的病史。 1 名患者的脑部影像学结果正常。安萨尔等人（2019）还报道了一名 23 岁的意大利男子，其父母是远亲（M213 家族），患有整体发育迟缓，30 个月时即可行走，学龄时言语迟缓，仅有短句子和构音障碍。他的智力发育中度受损（20 岁时智商为 48）。其他特征包括身材矮小、球根状的大鼻子、上睑下垂、“奇怪”和害羞的性格以及睡眠/觉醒周期紊乱。没有报告骨骼异常（Ansar 等人（2019）文章图 1 中的图例错误地指出该意大利男子来自 M039 家族；Ansar（2019）确认正确的家族是 M213，如文中和表 1 所示。）

▼ 遗传

Ansar 等人报告的 IDDSFAS 在家庭中的遗传模式（2019）与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Ansar 等人在 2 个不相关的近亲家庭（F002 和 F145）中患有 IDDSFAS 的受影响成员中（2019）鉴定了 FBXL3 基因（605653.0001 和 605653.0002）中的纯合移码或无义突变。 F002 家族中受影响的 2 个姐妹最初由 Megarbane 和 Cormier-Daire（2001）报道，她们在另外 2 个基因中也携带纯合错义变异，即 PPARD（600409）中的 E10A 和 LMO7（604362）中的 E511G，这些基因与家族中的表型分离，其中包括骨骼异常；不能排除这些变体的作用。来自第三个无关家族的一名受影响患者（M213）的 FBXL3 错义突变为纯合子（C358R；605653.0003）。这些突变是通过外显子组测序发现并通过桑格测序证实的，在所有 3 个家族中都与该疾病分离。未进行变体的功能研究和患者细胞的研究，但预计截短突变会导致与 CRY2（603732）相互作用的 FBXL3 C 末端 LRR 结构域缺失，从而导致功能丧失效应。错义突变 C358R 影响与突变小鼠模型“下班后”（C358S）相同的残基；参见动物模型。除了 IDDSFAS 的主要特征外，该患者还存在睡眠/觉醒周期紊乱，表明昼夜节律系统受累（Ansar等人（2019）文章的图1中，第三名患者被错误地描述为来自M039家庭；Ansar（2019）证实该患者来自M213家庭，如文章正文和表1所述。）

▼ 动物模型

通过筛选诱变小鼠的轮跑活动节律的改变，Godinho 等人（2007）发现了 Fbxl3 基因中的一个突变，他们将其称为“下班后”（Afh）。 Afh 突变导致 Fbxl3 蛋白富含亮氨酸的区域发生从 cys358 到丝氨酸（C358S）的取代，并导致纯合子中出现约 27 小时的自由运行节律。原位杂交、免疫组织化学和蛋白质印迹分析表明，Afh 改变了视交叉上核中生物钟负调节因子 Per1（602260）、Per2（603426）和 Cry1 以及正调节因子 Bmal1 的表达。戈迪尼奥等人（2007）得出结论，FBXL3 在哺乳动物的昼夜节律计时中发挥着核心作用。