PR 结构域蛋白 1； PRDM1

B 淋巴细胞诱导成熟蛋白 1；BLIMP1
正调控域 I 结合因子 1；PRDIBF1

HGNC 批准的基因符号：PRDM1

细胞遗传学位置：6q21 基因组坐标（GRCh38）：6:106,046,728-106,109,937（来自 NCBI）

▼ 说明

PRDM1 是一种 DNA 结合转录抑制因子。它通过招募组蛋白修饰酶（例如，HDAC2；605164）和 Groucho 辅阻遏物（参见 600189）来发挥其抑制功能（Smith 等人总结，2010）。

▼ 克隆与表达

病毒瞬时诱导 β-干扰素基因（IFNB1; 147640）所需的 DNA 序列位于 β-干扰素启动子内包含正调控序列和负调控序列的区域，其中包括称为“正调控域 I”（PRDI）的元件。通过使用包含多个 PRDI 位点的探针筛选人类 cDNA 表达文库，Keller 和 Maniatis（1991）分离出了编码人类 β-干扰素基因表达的新型抑制因子的 cDNA，他们将其命名为 PRDIBF1。推导的 789 个氨基酸的 PRDIBF1 蛋白的预测分子量为 88 kD，并在 C 末端附近包含 5 个 TFIIA（600520）型锌指。Northern 印迹分析在人骨肉瘤细胞系中检测到 5.7kb 和 3.5kb PRDIBF1 信息。

Huang（1994）确定PRDIBF1是小鼠Blimp1基因的人类同源物，其表达驱动B淋巴细胞的终末分化。作者还鉴定了一段新的 100 个氨基酸，他将其命名为 PR 结构域，该结构域在 PRDIBF1 和 RIZ（601196）之间保守。

文森特等人（2014）发现小鼠Prdm1在心脏新月期早期到心管形成后期在第二心区表达，而咽后弓的第二心区中胚层有助于咽弓动脉的形成。Prdm1 也在鳃弓形成区域的外胚层和内胚层中表达。

▼ 基因功能

Keller 和 Maniatis（1991）证明 PRDIBF1 基因的转录在病毒诱导后增加。他们表明，PRDIBF1 与 IFNB1 启动子中的 PRDI 元件特异性结合，并抑制 PRDI 依赖性转录；镇压高度依赖于 PRDI 站点的位置。

张等人（2000）发现 BLIMP1 mRNA 存在于健康供体的单核细胞和粒细胞中。Chang 等人对单核细胞 U937 和多能 HL60 细胞系使用免疫细胞化学（2000）证明 BLIMP1 表达与这些细胞系的巨噬细胞分化（即巨噬细胞特异性表面抗原 CD11B（ITGAM; 120980）和 CD11C（ITGAX; 151510）的粘附和表达）相关。同样，诱导 HL60 分化为粒细胞也伴随着 BLIMP1 表达。在巨噬细胞分化过程中，核糖核酸探针分析表明 MYC（190080）表达降低，这可能解释了分裂的停止。流式细胞术分析表明，阻断 BLIMP1 表达会延迟或抑制巨噬细胞分化、CD11 表达、

Angelin-Duclos 等人使用组织化学、免疫荧光显微镜和流式细胞术分析（2000）确定，在用T细胞非依赖性或依赖性抗原免疫后，BLIMP1在小鼠和人类初级和次级淋巴器官的浆细胞中表达，但在记忆B淋巴细胞中不表达。在小鼠中，Blimp1 也在非凋亡、偶尔增殖的 CD10（120520）和花生凝集素阳性生发中心（GC）细胞中表达，其表型介于 B 细胞和浆细胞之间，直至免疫后 12 天消失。大多数还表达浆细胞标记物 CD138（SDC1; 186355）、IRF4（601900）和细胞质 Ig，但不表达 BCL6（109565）。安吉林-杜克洛等人（2000）得出结论，BLIMP1 表达对于浆细胞命运而不是记忆细胞命运至关重要。

Pasqualucci 等人通过 FISH、Southern blot 和序列分析（2006）发现 24% 的活化 B 细胞样弥漫性大细胞淋巴瘤（DLBCL），但没有 GC 或未分类的 DLBCL，两个等位基因中都有失活的 BLIMP1 基因。尽管存在 BLIMP1 mRNA 表达，但大多数非 GC DLBCL 缺乏 BLIMP1 蛋白表达。帕斯夸鲁奇等人（2006）得出结论，BLIMP1 作为肿瘤抑制基因，其失活通过阻止GC后 B 细胞分化为浆细胞而导致淋巴瘤发生。

当多能干细胞被指定为 3 个谱系时，就会发生表皮谱系定型：表皮、毛囊和皮脂腺。Horsley 等人利用细胞培养研究和遗传谱系追踪（2006）发现表达 Blimp1 的小鼠干细胞位于皮脂腺谱系其他细胞的上游。通过条件基因靶向导致 Blimp1 缺失导致皮脂腺增大，慢周期祖细胞和增殖细胞池增加，同时 Myc 表达增加。BrdU 标记实验表明，与 Blimp1 缺失相关的皮脂腺缺陷导致凸起干细胞活性增强。霍斯利等人。

海胆胚胎内中胚层区域的早期规范取决于调节基因表达的移动环。史密斯等人（2007）展示了这种动态模式功能如何在基因调控网络子电路中编码，该子电路包括 Otx（600036）、Wnt8（606360）和 Blimp1 基因，其顺式调控系统均已通过实验定义。顺式调节重建实验表明，Blimp1 自抑制导致环面中心的表达逐渐消失，而其向外扩张则伴随着邻近细胞接受 Wnt8 配体。史密斯等人（2007）得出的结论是，基因调控网络电路不仅控制发育中的静态空间分配，还控制动态调控模式。

PRDM1 抑制 PAX5 基因（167414），该基因编码 B 细胞身份和生存所需的蛋白质。莫拉-洛佩兹等人（2007）在人类 PRDM1 基因的外显子 1 内发现了一个保守的 PAX5 结合元件。染色质免疫沉淀测定证实了 PAX5 与该元件的结合，并且在报告测定中 PAX5 结合抑制了 PRDM1 活性。莫拉-洛佩兹等人（2007）得出结论，PAX5 在自动调节负反馈环路中负向调节 PRDM1 表达。

Magnusdottir 等人在小鼠和人类表皮上使用免疫组织化学（2007）证明了 BLIMP1 在毛囊颗粒层、内根鞘、伴随层和成熟皮脂细胞中表达。出生后几天，表皮特异性条件性敲除 Blimp1 的小鼠（CKO 小鼠）出现异常的皱纹和鳞状皮肤，并且毛发出现延迟。CKO 小鼠在建立正常外观后，会不断抓挠，导致溃疡、脱发和疤痕，并伴有脾肿大和淋巴结肿大。CKO 新生儿的角质层压实，缺乏正常的“篮子编织”外观，这种压实持续到成年期，其中角化过度明显。免疫荧光和电子显微镜显示，CKO 小鼠中颗粒层细胞向角质细胞的进展受到阻碍，导致表皮渗透屏障的形成延迟。基因表达分析表明，Blimp1 调节参与表皮晚期角质形成细胞分化的多个基因的表达，包括 Blimp1 本身、渗透压调节剂 Nfat5（604708）、Fos（164810）和 Dusp16（607175）。马格努斯多蒂尔等人（2007）得出结论，BLIMP1 是表皮转录调节和正常角化过程中水稳态控制的重要因子。基因表达分析表明，Blimp1 调节参与表皮晚期角质形成细胞分化的多个基因的表达，包括 Blimp1 本身、渗透压调节剂 Nfat5（604708）、Fos（164810）和 Dusp16（607175）。马格努斯多蒂尔等人（2007）得出结论，BLIMP1 是表皮转录调节和正常角化过程中水稳态控制的重要因子。基因表达分析表明，Blimp1 调节参与表皮晚期角质形成细胞分化的多个基因的表达，包括 Blimp1 本身、渗透压调节剂 Nfat5（604708）、Fos（164810）和 Dusp16（607175）。马格努斯多蒂尔等人（2007）得出结论，BLIMP1 是表皮转录调节和正常角化过程中水稳态控制的重要因子。

约翰斯顿等人（2009）发现 CD4+ T 细胞中转录因子 Bcl6（109565）的表达对于小鼠体内 T 滤泡辅助（T（FH））细胞分化和 T 细胞辅助 B 细胞来说是必要且充分的。相比之下，Bcl6 拮抗剂转录因子 Blimp1 可抑制 T（FH）分化并提供帮助，从而阻止 B 细胞生发中心和抗体反应。约翰斯顿等人（2009）得出结论，T（FH）细胞是体内适当 B 细胞反应所必需的，并且 Bcl6 和 Blimp1 在 T（FH）分化中发挥核心但相反的作用。

Smith 等人使用微阵列、蛋白质印迹、RT-PCR、染色质免疫沉淀和功能分析（2010）证明，人类 CD56（NCAM1; 116930）-dim 自然杀伤（NK）细胞响应激活而诱导产生 3 种不同的 PRDM1 亚型。PRDM1 通过与多个保守调控区结合来协同抑制 IFNG（147570）、TNF（191160）和 TNFB（LTA; 153440）。PRDM1 表达的消除导致 IFNG 和 TNF 产生增强，但不改变细胞毒性。PRDM1 过表达阻断细胞因子的产生。史密斯等人（2010）鉴定了 TNF 和 IFNG 基因中的 PRDM1 反应元件。史密斯等人（2010）得出结论，PRDM1 参与先天免疫反应中 NK 细胞的负调节，以及参与适应性免疫反应的 B 和 T 细胞的调节。

通过流式细胞术和 RT-PCR 分析，Kallies 等人（2011）证明 BLIMP1 在小鼠和人 NK 淋巴细胞中表达，并且在其成熟过程中以 IL15（600554）依赖性方式上调，并由 IL12（参见 161560）和 IL21（605384）介导进一步上调。缺乏 Rag2（179616）的小鼠，因此 B 细胞和 T 细胞以及 Blimp1 表达大多数 NK 细胞效应功能，并且在体内控制肿瘤细胞的能力优越，但颗粒酶 B（GZMB; 123910）表达显着降低，NK 细胞增殖潜力增强。与 B 细胞和 T 细胞不同，Blimp1 的表达和 NK 细胞的成熟不受 Irf4 或 Bcl6 缺失的影响。然而，Blimp1 表达需要 Tbet（TBX21; 604895）。卡利斯等人。

通过流式细胞术分析，Cretney 等人（2011）证明 Blimp1 在小鼠调节性 T 细胞（Treg）的子集中表达，该细胞主要定位于粘膜部位，并以 Blimp1 依赖性方式表达 Il10（124092）。Blimp1 也是组织稳态所必需的。Irf4（而非 Tbet）对于 Blimp1 表达和所有效应 Tregs 的分化至关重要。克雷特尼等人（2011）得出结论，导致 Treg 效应子功能获得的分化途径需要 IRF4 和 BLIMP1。

中木等人（2013）表明，在没有细胞因子的情况下，同时过表达 3 个转录因子 BLIMP1、PRDM14（611781）和 TFAP2C（601602），可以引导外胚层样细胞（但不是胚胎干细胞）快速有效地进入原始生殖蜂窝状态。值得注意的是，单独的 PRDM14（而不是 BLIMP1 或 TFAP2C）足以诱导外胚层样细胞的原始生殖蜂窝状态。转录因子诱导的原始生殖蜂窝状态，无论使用何种转录因子，都会在原始生殖细胞中重建关键转录组和表观遗传重编程，但绕过了伴随原始生殖细胞或原始生殖细胞样细胞通过细胞因子（包括骨形态发生蛋白 4（BMP4; 112262））进行规范化的中胚层程序。尤其，

麦凯等人（2016）证明 Hobit（616775）在组织驻留记忆 T 细胞中特别不受调节，并且与相关的 Blimp1 一起介导小鼠皮肤、肠道、肝脏和肾脏中这些细胞的发育。Hobit-Blimp1 转录模块也是其他组织驻留淋巴细胞群所必需的，包括自然杀伤 T 细胞和肝脏驻留 NK 细胞，所有这些细胞都共享一个共同的转录程序。Hobit 和 Blimp1 是这个通用程序的中央调节器，该程序指示不同组织驻留淋巴细胞群中的组织保留。

Chihara 等人在小鼠细胞中以单细胞分辨率使用 RNA 和蛋白质表达谱（2018）鉴定了一个共抑制受体模块，其中不仅包括几种已知的共抑制受体，还包括许多新型表面受体。千原等人（2018）对 2 种新型共抑制受体、激活蛋白 C 受体（PROCR; 600646）和 podoplanin（PDPN; 608863）进行了功能验证。共抑制受体模块在 CD4+ 和 CD8+ T 细胞中共表达，是更大的共抑制基因程序的一部分，该程序由多种生理环境中的无反应 T 细胞共享，并由免疫调节细胞因子 IL27（608273）驱动。计算分析确定转录因子 PRDM1 和 c-MAF（177075）是共抑制模块的协同调节因子，并通过实验验证了这一点。

Vasanthakumar 等人在小鼠中（2020）发现内脏脂肪组织（VAT）中的 Treg 细胞存在明显的性别二态性。与女性 VAT 相比，男性 VAT 中的 Treg 细胞更丰富，并且来自男性 VAT 的 Treg 细胞在表型、转录景观和染色质可及性方面与女性对应物显着不同。男性 VAT 中炎症的加剧促进了 Treg 细胞通过 CCL2（158105）-CCR2（601267）轴的募集。雄激素调节雄性 VAT 特有的独特的产生 IL33（608678）的基质细胞群的分化，这与 Treg 细胞的局部扩张平行。性激素还调节 VAT 炎症，从而以 BLIMP1 转录因子依赖性方式塑造 VAT 驻留 Treg 细胞的转录景观。瓦桑塔库玛等人。

▼ 测绘

Mock 等人使用 YAC 作图和体细胞杂交分析（1996）将人类 BLIMP1 基因定位于 6q21-q22.1，这是 B 细胞非霍奇金淋巴瘤中常见缺失的区域。通过种间回交分析，他们将小鼠 Blimp1 基因定位到 Myb 基因座远端 14 cM 的 10 号染色体上（参见 189990）。

▼ 动物模型

脊椎动物骨骼肌包含不同的纤维类型，这些纤维类型在形态、收缩功能、线粒体含量和代谢特性方面有所不同。转录共激活因子 PGC1-α（PGC1A；604517）是调节胚胎后发育中纤维型可塑性的生理刺激的关键介质（Lin 等，2002）。成肌细胞在发育早期注定会分化成不同种类的纤维。巴克森代尔等人（2004）提供的数据提供了分子洞察机制，通过该机制，一组特定的肌肉前体被驱动沿着纤维类型分化的独特途径响应脊椎动物胚胎中的位置线索。他们表明，基因 u-boot（ubo）是一种突变，会破坏胚胎慢肌纤维的诱导（Roy 等，2001），编码 Blimp1 的斑马鱼同源物，Blimp1 是一种含有 SET 结构域的转录因子，可促进哺乳动物 B 淋巴细胞的终末分化。ubo 的表达是由预期慢肌前体中的刺猬蛋白（Hh）信号传导诱导的，其单独的活性足以指导幼稚成肌细胞的慢肌纤维特异性发育。Brent 和 Tabin（2004）讨论了与“白肉还是黑肉？”相关的问题。以及胚胎发育过程中慢肌（深色肌肉）和快肌（白色肌肉）如何形成的问题。仅其活性就足以指导幼稚成肌细胞的慢肌纤维特异性发育。Brent 和 Tabin（2004）讨论了与“白肉还是黑肉？”相关的问题。以及胚胎发育过程中慢肌（深色肌肉）和快肌（白色肌肉）如何形成的问题。仅其活性就足以指导幼稚成肌细胞的慢肌纤维特异性发育。Brent 和 Tabin（2004）讨论了与“白肉还是黑肉？”相关的问题。以及胚胎发育过程中慢肌（深色肌肉）和快肌（白色肌肉）如何形成的问题。

大日向等人（2005）证明，Blimp1 在小鼠生殖细胞谱系的基础中具有关键作用，因为它的破坏会导致原始生殖细胞形成过程的早期受阻。Blimp1缺陷突变胚胎形成了约20个原始生殖细胞样细胞的紧密簇，这些细胞未能表现出通常伴随原始生殖细胞特化的同源基因基因的特征性迁移、增殖和一致抑制。Ohinata 等人利用遗传谱系追踪实验（2005）证明源自近端后部外胚层细胞的Blimp1阳性细胞确实是谱系限制的原始生殖细胞前体。

卡利斯等人（2006）发现，用表达缺乏 DNA 结合结构域的突变型 Blimp1 的胎儿肝细胞重组的 Rag1（179615） -/- 小鼠出现了由效应 T 细胞和记忆 T 细胞积聚引起的致命性多器官炎症性疾病。他们得出的结论是，BLIMP1 是 T 细胞稳态的重要调节因子，并且可以调节 B 细胞和 T 细胞分化。

马丁斯等人（2006）表明 Blimp1 -/- 小鼠胸腺细胞的存活率降低，并且 Blimp1 -/- 小鼠具有更多的外周效应 T 细胞。Blimp1 -/- 小鼠出现了严重的结肠炎，而 Blimp1 -/- 调节性 T 细胞在阻止结肠炎的发展方面存在缺陷。与野生型 Cd4（186940）阳性 T 细胞相比，刺激后，Blimp1 -/- Cd4 阳性 T 细胞增殖更多，产生更多 Il2（147680）和 Ifng（147570），但产生更少 Il10。马丁斯等人（2006）得出结论，BLIMP1 在控制 T 细胞稳态和激活方面具有至关重要的功能。

Vincent 等人通过将 Prdm1 敲除作用于小鼠原条心脏祖细胞以及随后的第二心脏区域（2014）发现 Prdm1 是早期流出道正常形成所必需的。条件性 Prdm1 突变小鼠表现出侧动脉极缺陷，例如大动脉转位以及源自第四和第六鳃弓的咽弓动脉部分丧失。这些缺陷与第二心脏区祖细胞增殖减少有关。有条件的 Prdm1 敲除不会导致神经嵴功能障碍。显性失活 Prdm1 突变体的过度表达导致流出道减少和右心室发育不全。