马克尔韦尔斯综合征； MWS

  • 荨麻疹-耳聋-淀粉样变性综合征
  • UDA 综合征

  • 冷比林相关周期性综合征 2；CAPS2

    ▼ 说明

Muckle-Wells 综合征（MWS） 的特征是阵发性皮疹、关节痛和发热，并伴有迟发性感音神经性耳聋和肾淀粉样变性（Dode 等，2002）。

另请参见家族性寒冷诱发的自身炎症综合征 1（FCAS1、CAPS1；120100），这是一种具有重叠临床特征的等位基因疾病。

▼ 临床特征

Muckle 和 Wells（1962） 描述了一个家族，其中荨麻疹、进行性知觉性耳聋和淀粉样变性合并为显性遗传综合征。五代人都受到影响。2例患者尸检显示柯蒂氏器缺失、耳蜗神经萎缩、肾脏淀粉样蛋白浸润。Black（1969） 描述了一个家庭 3 代人中受影响的人，并强调肢体疼痛是一个特征。

贝特洛特等人（1994） 报道了一个 4 代家庭，其中 7 人表现出与双相性口疮（口腔和生殖器鹅口疮）相关的综合症的各种症状，其中 5 人出现，1 人出现胱氨酸尿症；另外2名亲属患有鱼鳞病。没有检测到淀粉样变性的迹象。

特罗塞尔等人（1996）报道了一个3代家庭，其中3个姐妹患有阵发性荨麻疹、多关节痛和周期性腹痛。所有 3 人均出现镜下血尿，但没有肾淀粉样变性的证据。他们的母亲和其中一名女儿也发现了镜下血尿。没有患者有耳聋的证据。

格比格等人（1998） 描述了一位 21 岁的妇女和她的父亲都患有 MWS，在荨麻疹发作期间可以记录到他们的血清 IL6（147620） 水平升高。女儿的症状和 IL6 升高显示出昼夜节律模式。她的荨麻疹主要影响躯干和四肢，无瘙痒感，似乎遵循“内部时钟”，从下午早些时候开始，在傍晚达到顶峰，然后在夜间消失。它通常与发烧、发冷、寒战、不适以及四肢酸痛有关，这些症状通常在周一最为明显。早上完全没有任何症状。除了疲劳和炎热、阳光明媚的天气之外，患者无法确定任何触发因素。7岁时，

格比格等人。Muckle 和 Wells（1998） 指出，自从 Muckle 和 Wells（1962） 在德比郡一个家庭的 9 名成员中描述了荨麻疹-耳聋-淀粉样变性综合征以来，已经报告了大约 100 例荨麻疹-耳聋-淀粉样变性综合征病例。他们认为，一些散发病例特别可能与其他疾病混淆，特别是 CINCA（慢性婴儿神经、皮肤和关节）综合征（607115；Prieur 等，1987）。他们指出林克等人的零星病例（1983）作为后一种情况的一个可能的例子。

利伯曼等人（1998） 描述了散发性 MWS 病例中皮肤病变的组织病理学特征。患者为 54 岁男性，自 2 个月大起出现无症状、短暂性皮疹，常伴有寒战、关节痛，病程后期出现下肢酸痛。他的童年时期患有持续性淋巴结肿大、肝脾肿大、视乳头水肿、贫血、“痛风”关节炎以及无明显原因的沉降率升高。19 岁时，感知性听力损失需要双侧助听器，并归因于肾脏感染的抗生素疗程。在他二三十岁的时候，他曾多次出现培养阴性的嗜酸粒细胞性脑膜炎，并伴有昏迷或癫痫发作。这对皮质类固醇有部分反应，因此，推测是中枢神经系统血管炎所致。脑活检显示慢性脑膜炎伴血管星形胶质细胞反应，无血管炎。三四十岁时，他反复出现腹痛、大量腹泻、肾病综合征，需要进行腹膜透析。直肠和肾活检标本显示淀粉样蛋白沉积。50岁时，他因钙化带状角膜病接受了双侧角膜移植手术。54 岁时，尽管接受了泼尼松、硫唑嘌呤和环孢素等抗炎治疗，但他的病情逐渐恶化，并在低血压发作时死亡。家族史阴性，结果与 MWS 一致。直到患者死亡前不久才做出 MWS 的诊断。

▼ 测绘

Cuisset 等人在 3 个家族中使用了全基因组搜索策略（1999） 确定了染色体 1q44 上的 MWS 基因座。结果表明，该基因位于标记 D1S2811 和 D1S2882 之间的 13.9 cM 区域内，当假设完全外显时，D1S2836 处的最大 2 点 lod 得分为 4.66（重组分数为 0.00）。

▼ 分子遗传学

在一个患有穆克韦尔斯综合症的家庭中，霍夫曼等人（2001） 发现 NLRP3 基因存在突变（606416.0004）。霍夫曼等人（2001） 还发现 NLRP3 基因突变导致家族性感冒自身炎症综合征（120100），从而证明这两种疾病是等位基因的。

▼ 动物模型

通过分析 Nlrp3 基因中携带 R258W 突变的小鼠的免疫反应，该突变相当于与人类 Muckle-Wells 综合征相关的 R260W 突变（606416.0005） 和 FCAS1（120100），Meng 等人（2009） 发现，在没有 ATP 的情况下，突变小鼠的抗原呈递细胞在受到微生物成分刺激后会产生大量的 Il1b，这很可能是由于炎性体激活阈值降低，从而允许对少量激动剂做出反应。突变小鼠表现出以中性粒细胞浸润和 IL1b 依赖性 Th17（603149） 主导细胞因子反应为特征的皮肤炎症。孟等人（2009） 得出结论，R258W 突变模仿人类 Muckle-Wells 综合征，并导致炎症小体过度激活和 Th17 细胞主导的免疫病理学。