克尼斯发育不良

Kniest 发育不良的特点是骨骼和颅面异常。骨骼异常包括不成比例的侏儒症、躯干短、骨盆小、脊柱后侧凸、四肢短、关节突出以及限制运动的过早骨关节炎。颅面表现包括中面部发育不全、腭裂、早发性近视、视网膜脱离和听力损失。一些患者的表型很严重，而另一些患者的表型则很轻微。有明显的放射学变化，包括椎骨冠状裂和哑铃形股骨。软骨形态具有特征性，即腔周“泡沫”和稀疏、聚集的胶原原纤维，形成具有“瑞士奶酪”外观的域间基质（Wilkin 等人总结，1999）。

▼ 临床特征

西格斯等人（1974）报道了 8 名 Kniest 发育不良患者。两个是同卵双胞胎；其他病例均为零星发生。所有患者身材矮小，圆脸中央凹陷，眼睛突出，关节粗大僵硬，手指挛缩，头围正常，钟形胸，近视。腭裂 5 例，耳聋 6 例，视网膜脱离 3 例。活检获得的软骨感觉柔软。组织学显示软骨中有空隙，使其具有瑞士奶酪的外观。电子显微镜显示软骨胶原蛋白异常。患者无法握紧拳头，似乎是因为关节间隙狭窄，手掌呈紫红色。西格斯等人（1974）引用了基尔的 J. Spranger 博士所知的母女案例。8例父亲的平均年龄为28.5岁。

金等人（1975）描述了受影响的母女。注意到硫酸角质素从尿中排出过多。女儿患有近视和脉络膜视网膜变薄。母亲患有白内障和近视。

斯坦内斯库等人（1976）表明在这种疾病中合成了异常的蛋白多糖。Horton 和 Rimoin（1979）描述了软骨细胞内含物。

弗里德等人（1985）证实尿液中硫酸角质素的大量排泄。描述了特征性颅面变化。存在大头畸形，神经颅骨在所有 3 个维度上均增大。齿状突短而宽。在最广泛研究的患者 11 岁时，寰椎前弓与齿状突之间以及寰椎后弓与颅底之间存在骨融合。

Maumenee 和 Traboulsi（1985）在所有 7 名 Kniest 发育不良患者中发现先天性严重近视和玻璃体视网膜变性。其中 4 人出现孔源性视网膜脱离。其他眼部发现包括 2 例白内障、1 例晶状体脱位和 1 例眼睑下垂。

Sayli 和 Brooker（1989）报道了一位 26 岁女性的髋关节置换术，成功缓解了疼痛并改善了功能。

吉尔伯特-巴恩斯等人（1996）回顾了 Kniest 发育不良的放射学、组织病理学和跨度电子显微镜检查结果。

▼ 发病机制

普尔等人（1988）研究了 4 例 Kniest 发育不良病例的骨骺软骨，并通过电子显微镜证实了每例的胶原纤维组织异常。原纤维比正常细得多，形状不规则，没有特征性的带状图案。此外，发现骨骺软骨的细胞外基质中不存在软骨钙素，并且软骨钙素异常地集中在细胞内液泡部位，在该处它不是原胶原分子的一部分。II型胶原α链大小正常，表明形成三螺旋；II型胶原蛋白含量也正常。普尔等人（1988）相信这些观察表明Kniest发育不良的缺陷是由于缺乏C-前肽的II型前胶原的分泌和异常原纤维形成造成的，

▼ 分子遗传学

莫蒂埃等人（1995）描述了导致 Kniest 发育不良的 II 型胶原蛋白突变（120140.0022）。温特帕赫特等人（1993）和斯普兰格等人（1994）描述了 Kniest 发育不良患者的 COL2A1 突变。Winterpacht 等人描述的患者（1993）在 COL2A1 基因（120140.0012）中存在涉及外显子 12 和内含子 12 的 28 bp 缺失。Spranger 等人描述的患者（1994）在外显子 20 中存在剪接位点突变。在每种情况下，1 个父母都是体细胞嵌合体，其突变与在其子女中所见的相同，并且受到的影响明显更轻微。威尔金等人（1994）报道了 COL2A1（120140.0020）三螺旋结构域中的单个氨基酸取代导致 Kniest 发育不良。

威尔金等人（1999）指出，除了 2 个之前描述的 Kniest 发育不良突变外，所有突变都会通过基因中的小缺失或剪接位点改变而导致 II 型胶原的框内缺失。此外，除了 1 个之外，所有这些突变均位于 COL2A1 基因的外显子 12 和 24 之间。威尔金等人（1999）使用异源双链分析来识别 5 名 Kniest 发育不良患者的序列异常。对每个指标患者的基因组 DNA 进行测序，发现了 COL2A1 中 4 个新的显性突变，这些突变导致 Kniest 发育不良：外显子 16 中的 21 bp 缺失、外显子 19 中的 18 bp 缺失以及内含子 14 和 20 的剪接供体位点中的 4 bp 缺失。先前描述的 COL2A1 外显子 12-内含子 12 连接处的 28 bp 缺失，删除了剪接点供体部位在第五名患者中被确定。后 3 个突变预计会导致突变等位基因编码的 mRNA 中外显子跳跃。这些数据表明，Kniest 发育不良是由较短的 II 型胶原单体引起的，并支持这样的假设：特定 COL2A1 结构域（可能跨越外显子 12 至 24）的改变导致 Kniest 发育不良表型。

▼ 历史

斯普兰格等人（1997）用一张照片描述了 Wilhelm Kniest 医生和他在 1952 年描述的病人。在报告发表时，Kniest 是图林根州耶拿大学儿童医院的首席住院医师。在 Spranger 等人发表报告时（1997），他的病人50，患有严重残疾，身材矮小，关节活动受限，双目失明，但精神清醒，生活积极。对患者 DNA 的分子分析显示，涉及内含子 18 起始处的 GT 二核苷酸的单碱基（G）缺失破坏了 COL2A1 基因（120140.0025）的剪接位点。