MTOR 的雷帕霉素不敏感伴侣; RICTOR

AVO3、S.CEREVISIAE、HOMOLOG OF；AVO3
KIAA1999

HGNC 批准的基因符号：RICTOR

细胞遗传学定位：5p13.1 基因组坐标（GRCh38）：5:38,937,919-39,074,420（来自 NCBI）

▼ 说明

RICTOR 和 MTOR（FRAP1; 601231）是蛋白质复合物的组成部分，该蛋白质复合物整合了营养物和生长因子衍生的信号以调节细胞生长（Sarbassov 等，2004）。

▼ 克隆与表达

Ohara 等人通过对从大小分级的脑 cDNA 文库中获得的克隆进行测序（2002）克隆了KIAA1999。RT-PCR ELISA 在所有成人和胎儿组织以及所检查的特定脑区域中检测到中等且相对均匀的表达。

Sarbassov 等人对从纯化的人 RICTOR 中获得的肽进行测序，然后进行数据库分析和 RT-PCR（2004）克隆了 RICTOR cDNA。推导的 1,708 个氨基酸蛋白质的计算分子量为 192 kD。RICTOR 包含进化上保守的序列，特别是约 200 个氨基酸的 N 端区域和几个较小的区域，包括 20 个氨基酸的重复块。

哈辛托等人（2004）克隆小鼠 Rictor，他们将其称为 Avo3。推导的蛋白质含有1,708个氨基酸。在所有检查的组织中都检测到了 9.5 kb 的转录物，其中骨骼肌、肾脏、胎盘和白细胞中的水平较高。

▼ 基因功能

萨巴索夫等人（2004）发现在几种人类细胞系中 RAPTOR（607130）和 RICTOR 的相对量之间存在负相关。雷帕霉素处理人胚胎肾细胞消除了 MTOR 与 RAPTOR 的结合，但不影响 MTOR 与 RICTOR 的相互作用。RICTOR 的敲低导致 HeLa 细胞中大部分细胞质中厚肌节蛋白纤维的积累、细胞皮质肌节蛋白的损失、细胞骨架蛋白的分布改变以及蛋白激酶 C（PKC）-α（参见 176960）活性降低。萨巴索夫等人（2004）发现含有 RICTOR 的 MTOR 复合体含有 LST8（GBL; 612190），但不含有 RAPTOR。此外，RICTOR-MTOR 复合物不调节 MTOR 效应子 S6K1（608938），并且不与 FKBP12（186945）-雷帕霉素结合。萨巴索夫等人。

哈辛托等人（2004）鉴定了 2 个不同的哺乳动物 TOR 复合物：TORC1（包含 TOR、LST8 和 RAPTOR）和 TORC2（包含 TOR、LST8 和 RICTOR）。与酵母 TORC2 一样，哺乳动物 TORC2 对雷帕霉素不敏感，并在 Rho GTPases 上游发挥作用，调节肌节蛋白细胞骨架。TORC2 不调节 S6K 活性。敲低 TORC2（而非 TORC1）可阻止桩蛋白（602505）磷酸化、肌节蛋白聚合和细胞扩散。

Akt/PKB（164730）激活需要 ser473 磷酸化。萨巴索夫等人（2005）表明，在果蝇和人类细胞中，TOR（FRAP1; 601231）及其相关蛋白 rictor 对于 ser473 磷酸化是必需的，并且 rictor 或 mTOR 表达的减少会抑制 AKT/PKB 效应子。rictor-mTOR 复合物在体外直接磷酸化 ser473 上的 Akt/PKB，并促进 PDK1（605213）磷酸化 thr308。

▼ 测绘

通过基因组序列分析，Ohara 等人（2002）将 RICTOR 基因定位到 5 号染色体。

Stumpf（2022）根据 RICTOR 序列（GenBank BC137163）与基因组序列（GRCh38）的比对，将 RICTOR 基因对应到染色体 5p13.1。

▼ 动物模型

杨等人（2006）发现 Rictor 敲除小鼠胚胎是致命的。Rictor -/- 胚胎在 ser473 上没有可检测到的 Akt 磷酸化，并且 thr308 上的 Akt 磷酸化大大降低。蛋白质印迹分析表明，Rictor -/- 胚胎中多种 Akt 底物的磷酸化降低。杨等人（2006）得出结论，TORC2 在 AKT 激活中发挥着关键作用。

通过对 Rictor-null 小鼠胚胎的分析，Shiota 等人（2006）发现 Rictor 在胚胎发生过程中对 Akt 磷酸化至关重要，并且对于正常生长和发育至关重要。Rictor 缺失的小鼠成纤维细胞表现出低增殖率、受损的 Akt 活性和减弱的代谢活性。

李等人（2010）发现条件性删除TORC2的重要组成部分Rictor的小鼠表现出向Th1和Th2细胞的分化受损，但保留了Th17细胞的生成。对活化的 Cd4（186940）阳性 T 细胞的免疫印迹分析显示 Akt 和 Pkc 的磷酸化降低。在 Rictor 缺陷细胞中，与活性 Akt 的互补仅恢复 Tbet（TBX21; 604895）表达和 Th1 细胞分化，而激活的 Pkc-theta（PRKCQ; 600448）仅恢复 Gata3（131320）转录和 Th2 细胞缺陷。李等人（2010）得出结论，在生理条件下，TORC2 在 T 细胞中的主要功能是指导由 TORC2 靶标 AKT 和 PKC 二分介导的分化。

赵等人（2014）通过删除心脏中的 Rictor 来破坏 TORC2，并观察到正常的心脏生长和功能。Rictor 缺失导致 Akt ser473 磷酸化显着减少并增强 thr308 磷酸化，表明后者保持了 Akt 活性和心脏功能。心脏中 Pdk1 的缺失会导致 Akt ser473 磷酸化增强，而 Rictor 的缺失会抑制 Akt ser473 磷酸化，从而导致 Pdk1 缺陷小鼠扩张型心肌病恶化并加速心力衰竭。通过基因或化学消融 Pten（601728）增加 Akt ser473 磷酸化可逆转 Pdk1 缺陷小鼠的扩张型心肌病和心力衰竭。患有扩张型心肌病的人的 PDK1 和 AKT ser473 磷酸化水平也发生了与小鼠模型中观察到的类似的变化，表明 PDK1-AKT 信号传导受损会导致人类扩张型心肌病。赵等人（2014）得出结论，Pdk1 和 TORC2 协同促进产后小鼠的产后心脏生长并维持心脏功能。