硫胺素焦磷酸激酶； TPK1

硫胺激酶

HGNC 批准的基因符号：TPK1

细胞遗传学位置：7q35 基因组坐标（GRCh38）：7:144,451,940-144,836,423（来自 NCBI）

▼ 说明

硫胺素焦磷酸激酶（TPK；EC 2.7.6.2）是一种参与硫胺素代谢调节的细胞酶。TPK 催化硫胺素（维生素 B1 的一种形式）转化为焦磷酸硫胺素（TDP 或 TPP）。TDP 是参与糖酵解和能量产生的酶的活性辅助因子，包括转酮酶、丙酮酸脱氢酶和 α-酮戊二酸脱氢酶（Nosaka 等人总结，1999）。

▼ 克隆与表达

通过 EST 数据库检索粟酒裂殖酵母 TPK 基因（tnr3），Nosaka 等人（1999）鉴定了小鼠 Tpk1 基因。Nosaka 等人使用小鼠 Tpk1 筛选人肝脏 cDNA 文库（2001）鉴定了人类对应物 TPK1，它是由Zhao等人孤立克隆的（2001）。两个小组均发现 TPK1 编码推导的 243 个氨基酸的蛋白质，该蛋白质与小鼠 Tpk1 蛋白质具有 89% 的序列同一性。TPK1 的分子量为 28 kD。Nosaka 等人通过在大肠杆菌细胞中表达标记的 TPK1 融合蛋白，（2001）观察了 TPK 活性并得出结论，天然 TPK1 以相同亚基的二聚体形式存在。

通过 Northern blot 分析，Nosaka 等人（1999）检测到小鼠 Tpk1 主要在肾脏和肝脏中表达，在心脏、大脑和睾丸中表达非常微弱。与小鼠 Tpk1 的组织特异性表达相反，Nosaka 等人（2001）报道了人类 2.5-kb TPK1 转录本的广泛表达。他们在多种人体组织中检测到非常低的表达，在心脏、肾脏和外周白细胞中检测到相对丰富的表达。通过 Northern blot 分析，Zhao 等人（2001）检测到 2.6-kb TPK1 转录物的广泛表达，在睾丸和参与硫胺素吸收（小肠）和重吸收（肾脏）的组织中表达水平最高。他们还检测到了一个较小的（1-1.5 kb）睾丸特异性 TPK1 转录本。

根据细胞培养实验的结果，Nosaka 等人（1999）和野坂等人（2001）得出结论，硫胺素或硫胺素衍生物不参与 TPK1 的调节。野坂等人（2001）在正常受试者或硫胺素反应性巨幼红细胞性贫血患者的培养成纤维细胞中检测到 TPK1 表达没有差异（249270）。

▼ 基因结构

野坂等人（2001）确定 TPK1 基因至少包含 8 个外显子，跨度超过 420 kb 的基因组 DNA。

▼ 测绘

通过荧光原位杂交，Nosaka 等人（2001）将 TPK1 基因定位到染色体 7q34。

▼ 分子遗传学

Mayr 等人在来自 3 个不相关家庭的 5 名患者中，因硫胺素代谢功能障碍综合征 5（THMD5；614458）而患有阵发性脑病（2011）鉴定了 TPK1 基因中的纯合或复合杂合突变（606370.0001-606370.0005）。表型差异很大，但一般来说，受影响的个体在儿童早期就曾出现与血清和脑脊液乳酸增加相关的急性脑病发作。这些发作导致进行性神经功能障碍，表现为步态障碍、共济失调、肌张力障碍和痉挛，在某些情况下导致行走能力丧失。尽管 1 例出现轻度发育迟缓，但认知功能通常得以保留。这些事件与感染和代谢失代偿有关。

▼ 等位基因变异体（5 个精选示例）：

.0001 硫胺代谢功能障碍综合征 5（发作性脑病型）
TPK1、ASN50HIS

Mayr 等人在 2 名因硫胺素代谢功能障碍综合征 5（THMD5；614458）而患有阵发性脑病的姐妹中（2011）鉴定了 TPK1 基因中 2 个突变的复合杂合性：148A-C 颠换导致高度保守残基中的 asn50-to-his（N50H）取代，以及内含子 7（501+4A-T; 606370.0002）中的 A-to-T 颠换，导致外显子 7 的剪接效率降低和缺乏外显子的转录本7（val199_pro167）。患者细胞提取物的免疫印迹分析显示全长 TPK1 蛋白明显减少。N50H 突变发生在参与镁结合的保守 asp46 附近。与 Mayr 等人报告的其他 TPK1 突变患者相比，这些女孩表现出更严重的表型（2011）。姐姐从一岁起就表现出发育迟缓，15 个月大时，感染引起的脑病发作后失去了行走能力。在此期间，她的血清和脑脊液乳酸增加。她在 3 岁时再次开始行走，但仍表现出肌肉张力减退和精神运动发育迟缓。她又因病毒感染引发了两次脑病和乳酸性酸中毒危机，并在最后一次危机中死亡，享年8.5岁。她的姐姐表现出正常的发育，直到她出现共济失调和与脑脊液乳酸增加相关的步态障碍。她只部分康复。2岁时，她出现躯干共济失调，无法行走，并表现出轻微的上肢肌张力障碍。她因病毒感染去世，年仅 3.5 岁。两个女孩的尿α-酮戊二酸均出现间歇性增加。

.0002 硫胺代谢功能障碍综合征 5（发作性脑病型）
TPK1、IVS7DS、AT、+4

讨论 Mayr 等人在因硫胺素代谢功能障碍综合征 5（THMD5; 614458）引起的阵发性脑病的 2 姐妹中以复合杂合状态发现的 TPK1 基因剪接位点突变（501+4A-T）（2011），参见 606370.0001。

.0003 硫胺代谢功能障碍综合征 5（发作性脑病型）
TPK1、LEU40PRO

Mayr 等人在 2 名同胞中，由近亲伊拉克父母所生，患有硫胺素代谢功能障碍综合征 5（THMD5；614458）（2011）在 TPK1 基因中发现了一个纯合的 119T-C 转变，导致第一个 α 螺旋和随后的 β 折叠之间出现 leu40 到 pro（L40P）的取代，接近参与镁结合的保守 asp46。患者细胞提取物的免疫印迹分析显示全长 TPK1 蛋白明显减少。两人在生命的前 3 年都表现出正常发育，但从 4 岁时开始出现进行性痉挛、肌张力障碍，最终丧失步态。女孩失去了说话的能力，出现癫痫发作，并在 11 岁时只能坐在轮椅上；然而，认知却完好无损。脑部 MRI 显示大脑整体萎缩，苍白球信号强度增加，磁共振波谱显示基底神经节有乳酸峰。尿液有机酸显示α-酮戊二酸和3-羟基异戊酸升高。她还患有轻度左心室肥大。她的弟弟患有进行性肌张力障碍、行走困难和轻度小头畸形，但他在 7 岁时认知能力发育良好，脑部 MRI 正常。

.0004 硫胺代谢功能障碍综合征 5（发作性脑病型）
TPK1、4-BP DEL、179GAGA

Mayr 等人在患有硫胺素代谢功能障碍综合征 5（THMD5; 614458）的患者中（2011）鉴定了 TPK1 基因中 2 个突变的复合杂合性：4 bp 缺失（179delGAGA），导致过早终止并很可能成为无功能的蛋白质；以及 656A-G 转变，导致靠近硫胺素结合位点的蛋白质 C 末端部分高度保守的残基发生 asn219 到 Ser（N219S；606370.0005）的替换。患者细胞提取物的免疫印迹分析显示全长 TPK1 蛋白明显减少。该患者患有相对较轻的疾病。从2岁开始，他曾多次出现头晕、眼花以及间歇性步态共济失调，但所有发作均显示出自发缓解。10.5岁时，他出现失语、头痛、癫痫发作、和足底伸肌反应。脑CT正常，但他很快出现小脑和延髓体征，伴有构音障碍、意向性震颤、意识模糊、阵发性共济失调和眼球震颤。血清和脑脊液乳酸增加，MRI 显示小脑白质变化，延髓皮质脊髓束信号强度增加，脑桥背侧信号强度略有增加。他陷入昏迷，不得不接受插管。这次发作之后，临床症状在接下来的几个月里缓慢消退。17岁时，他的智力发育正常并进入高中。MRI 显示小脑白质发生变化，延髓皮质脊髓束信号强度增加，脑桥背侧信号强度略有增加。他陷入昏迷，不得不接受插管。这次发作之后，临床症状在接下来的几个月里缓慢消退。17岁时，他的智力发育正常并进入高中。MRI 显示小脑白质发生变化，延髓皮质脊髓束信号强度增加，脑桥背侧信号强度略有增加。他陷入昏迷，不得不接受插管。这次发作之后，临床症状在接下来的几个月里缓慢消退。17岁时，他的智力发育正常并进入高中。

.0005 硫胺代谢功能障碍综合征 5（发作性脑病型）
TPK1，ASN219SER

讨论 Mayr 等人在硫胺素代谢功能障碍综合征 5（THMD5; 614458）患者的复合杂合状态下发现的 TPK1 基因中的 asn219-to-ser（N219S）突变（2011），参见 606370.0004。