肌球蛋白IIIA； MYO3A

HGNC 批准的基因符号：MYO3A

细胞遗传学位置：10p12.1 基因组坐标（GRCh38）：10:25,934,228-26,212,535（来自 NCBI）

▼ 说明

肌节蛋白依赖性运动蛋白是大肌球蛋白超家族的成员，根据其可变的 C 端货物结合域分为传统肌球蛋白（II 类）和非常规肌球蛋白（I 类和 III 类至 XV 类）。III 类肌球蛋白，例如 MYO3A，在保守的 N 端运动结构域的 N 端有一个激酶结构域，并在光感受器中表达（Dose 和 Burnside 总结，2000）。

▼ 克隆与表达

通过使用视网膜和视网膜色素上皮（RPE）细胞系 cDNA 文库的简并引物进行 RT-PCR，Dose 和 Burnside（2000）分离出了编码 MYO3A 的 cDNA。推导的 1,616 个氨基酸蛋白包含一个与丝氨酸/苏氨酸激酶 HGK（MAP4K4; 604666）同源的 N 端激酶结构域，随后是一个运动区和 3 个大约 23 个残基的 IQ 基序，这些基序参与钙调蛋白/轻链结合。其中两个 IQ 基序位于颈部区域的保守位置，而第三个则独特地位于尾部区域的中心。Northern 印迹分析显示，一个 6.5 kb 的转录物在胰腺中弱表达，在视网膜中强表达。它在天然 RPE/脉络膜混合物中不表达，但在 RPE 细胞系中很容易检测到。对激酶结构域的探针也检测到了 4 的转录本。0 和 2.5 kb。Dose 和 Burnside（2000）提出，MYO3A 的钙调蛋白结合位点可能对视觉很重要，这与它们在果蝇感光器的 ninaC 蛋白中的作用一致。

沃尔什等人（2011）指出小鼠 Myo3a 在前庭毛细胞和内耳中表达，以顶针状模式定位于静纤毛尖端。

▼ 测绘

通过体细胞杂交和辐射杂交分析，Dose 和 Burnside（2000）将 MYO3A 基因定位到染色体 10p11.1。

▼ 基因功能

梅克伦堡等人（2015）发现果蝇和人类 MORN4（617736）与 MYO3A 结合，但不与 MYO3B（610040）结合。在转染的 COS-7 细胞中，人 MORN4 和 MYO3A 共定位于富含肌节蛋白的丝状伪足延伸。缺失分析表明，MYO3A 的尾部结构域是与 MORN4 结合所必需的。在不存在 MYO3A 的情况下，MORN4 显示弥漫性细胞质和核定位，但在存在 MYO3A 的情况下，MORN4 定位于丝状伪足尖端。MORN4 还增强了 MYO3A 的尖端定位。梅克伦堡等人（2015）假设 MORN4 作为衔接蛋白发挥作用，可以增强 MYO3A 与膜的关联或促进其与支架和基于肌节蛋白的结构的关联。

▼ 分子遗传学

沃尔什等人（2002）表明人类的正常听力需要肌球蛋白 IIIA，它是 ninaC 的人类同源物，ninaC 是果蝇正常视力所需的 III 类肌球蛋白。在一个以色列大家庭中，他们发现非综合征性进行性听力损失是由肌球蛋白 IIIA 中 3 种不同的隐性、功能丧失突变引起的。在该家族的 18 名受影响亲属中，7 名是纯合子，11 名是突变等位基因对的复合杂合子。哺乳动物肌球蛋白IIIA的表达受到高度限制，在视网膜和耳蜗中表达最强。同源 III 类肌球蛋白参与果蝇视觉和人类听觉是这些感觉系统之间的进化联系。

▼ 动物模型

沃尔什等人（2011）创建了一系列携带纯合无义突变 Y1041X 的小鼠，对应于人类 Y1042X。纯合突变小鼠表现出明显的进行性听力损失，但没有前庭异常。听力损失伴随着内毛细胞和外毛细胞的退行性变化，基部的毛细胞损失更大，反映出在较高频率下听力损失更严重。

▼ 等位基因变异体（3 个选定示例）：

.0001 耳聋，常染色体隐性遗传 30
MYO3A，TYR1043TER

沃尔什等人（2002）研究了一个家庭，其祖先可以追溯到伊拉克摩苏尔的犹太社区。这个社区的历史可以追溯到公元前 586 年，在 2,500 多年的时间里，内部通婚程度很高，有大量移民，但移民很少。摩苏尔剩下的大多数犹太居民，包括这个家庭，在 1950 年至 1951 年间移居以色列。这个家族的三代人都经历了双侧渐进性听力损失，首先影响的是高频（607101）。听力损失从第二个十年开始，到 50 岁时，高频和中频听力损失严重，低频听力损失中度。所有受影响个体的视力和平衡均正常。尽管不能排除显性遗传，但该家族的耳聋遗传可能是隐性遗传，外显率与年龄有关。对基因组 DNA 中的 MYO3A 基因进行测序揭示了该基因的 3 种不同突变与听力损失共分离。密码子 1043、3126T-G 处的无义突变导致该基因头颈结构域连接处的蛋白质截短，并与该家族中 3 种不同的扩展单倍型相关。内含子 17、1777（-12）GA（606808.0002）的剪接受体发生突变，导致外显子 18 缺失以及肌球蛋白头域密码子 668 处的蛋白质截短。内含子 8 的剪接受体 732（-2）AG（606808.0003）中的突变导致了不稳定的信息，正如在基因组 DNA 中携带该突变的人中缺乏来自该等位基因的信息所揭示的那样。这3个突变充分解释了该家族的听力损失，因为MYO3A基因型与听力损失完全一致。所有纯合子和复合杂合子均聋；所有简单杂合子都是听力正常的携带者。听力损失发病年龄的差异是可以解释的。在25岁至50岁之间，无义突变纯合个体的所有频率的听力明显比无义突变与任一剪接突变组合的杂合个体差。到了六十，所有受影响的人的听力损失都同样严重。沃尔什等人（2011）发现 N 族、受试者 IV:2 的所有眼部运动和前庭测量均正常。无义突变纯合子个体在所有频率上的听力明显比无义突变与剪接突变组合的杂合子个体差。到了六十，所有受影响的人的听力损失都同样严重。沃尔什等人（2011）发现 N 族、受试者 IV:2 的所有眼部运动和前庭测量均正常。无义突变纯合子个体在所有频率上的听力明显比无义突变与剪接突变组合的杂合子个体差。到了六十，所有受影响的人的听力损失都同样严重。沃尔什等人（2011）发现 N 族、受试者 IV:2 的所有眼部运动和前庭测量均正常。

.0002 耳聋，常染色体隐性遗传 30
MYO3A，IVS17，GA，-12

参见 606808.0001 和 Walsh 等人（2002）。

.0003 耳聋，常染色体隐性遗传 30
MYO3A，IVS7，AG，-2

参见 606808.0001 和 Walsh 等人（2002）。