股骨头血管坏死，原发性，1； ANFH1

股骨头、股骨头坏死；ANFH
股骨头无菌性坏死
股骨头缺血性坏死
股骨头骨坏死
▼ 说明

股骨头缺血性坏死（ANFH）是一种使人衰弱的疾病，通常会导致 30 岁至 50 岁的髋关节遭到破坏。该疾病的特征是腹股沟进行性疼痛、软骨下骨机械衰竭和髋关节退化。近一半的患者在 40 岁之前需要进行髋关节置换术。ANFH 代表了更广泛的骨坏死疾病类别的一种特定形式（Mont 和 Hungerford 的总结，1995 年）。

原发性股骨头缺血性坏死的遗传异质性

ANFH2 是由染色体 12q24 上的 TRPV4 基因（605427）突变引起的。

在 Legg-Calves-Perthes 病（LCPD; 150600）中也发现了 COL2A1 突变，Legg-Calves-Perthes 病是生长儿童中 ANFH 的一种形式。

▼ 临床特征

陈等人（2004）报道了 2 个大的台湾家族，将常染色体显性特发性股骨头缺血性坏死分离了 4 代（A 家族）和 5 代（B 家族）。A家庭16人发病，其中女性11例，男性5例，平均发病年龄26岁（范围15～48岁）。所有人都出现腹股沟疼痛的症状。检查显示平均身高和不显着的肌肉骨骼发现，没有软骨发育不良的证据。使用 Ficat 系统，5 名患者被分类为 II 期，7 名患者被分类为 IV 期（晚期病变）。B家庭中，女性8例，男性8例，发病年龄12～37岁。

刘等人（2005）重新研究了 Chen 等人先前报道的 2 个 ANFH 家庭（2004）以及另一个有 6 名受影响成员的 3 代台湾家庭（C 家庭）。A 家庭的一名女性双胞胎在 16 岁时出现腹股沟疼痛，21 岁时的 X 光片显示其患有 II 期疾病，双侧股骨头出现囊性和硬化性变化。对右股骨头的核心减压标本进行检查后发现，骨髓腔内有几块死骨碎片与坏死的骨髓组织和脂肪细胞混合在一起。来自 A 家庭的一名 34 岁男性的 X 光片显示患有 IV 期疾病，伴有关节间隙狭窄和髋臼受累。

坎努等人（2011）报道了一名 40 岁男性，他在 18 岁时被诊断出 ANFH，并在 33 岁时接受了双侧髋关节置换术。通过 DEXA 扫描和骨骼检查结果显示，除了双侧髋关节退变之外，他患有全身性骨质疏松症。他没有面部畸形，眼科和听力检查正常。先证者的2个姐妹身材中等，骨骼X光片正常。

▼ 遗传

Chen 等人报告的 ANFH 在家庭中的遗传模式（2004）和刘等人（2005）与常染色体显性遗传一致。

▼ 测绘

在台湾，陈等人（2004）发现 2 个 ANFH 家族表现出常染色体显性遗传。通过对一个 4 代家族的连锁分析，他们排除了与 PROC、PROS1 和 PAI 的连锁，这些连锁与血栓形成倾向或纤溶低下有关。此外，通过全基因组扫描，在 ANFH 和 12 号染色体上的标记 D12S85 之间获得了 3.45 的显着 2 点 lod 得分（theta = 0.0）。在患有 ANFH 的第二个家族中进行了高分辨率作图，并复制了与 D12S368 的连锁。当应用年龄依赖性外显率模型时，D12S1663 和 D12S85（12q13 上的 15 cM 区域）之间的组合多点 lod 评分为 6.43。

▼ 发病机制

有人提出，ANFH 发病机制的一个常见途径涉及股骨头前上外侧部分的血液循环中断，导致缺血性损伤和骨塌陷（Atsumi 和 Kuroki，1992）。该疾病因机械破坏而加重，例如髋部骨折（Bachiller 等，2002）；由血管壁上的外部压力或损伤引起，例如血管炎（Wang等人，1988）、放射治疗（Massin和Duparc，1995）和系统性红斑狼疮（Abu-Shakra等人，2003）；动脉血栓形成或栓塞，例如镰状细胞病（Milner等人，1991）；皮质类固醇的使用（Fisher，1978）；和酗酒（Wang 等，2003）。

尽管大部分 ANFH 患者具有潜在危险因素并被归类为继发性 ANFH，但 15% 至 30% 没有明显危险因素的患者被归类为原发性或特发性 ANFH（Assouline-Dayan 等，2002）。一些以前被认为是特发性的 ANFH 实际上可能代表遗传性血栓形成倾向（血管内血栓形成倾向增加）或纤溶功能低下（溶解血栓的能力降低）的特征。据报道，活化蛋白 C（PROC; 612283）或蛋白 S（PROS1; 176880）缺乏会导致血栓形成倾向（176860; 612336），这与成人髋骨坏死和儿童 LCP 相关。由高水平纤溶酶原激活剂抑制剂（PAI；173360）介导的纤维蛋白溶解不足被认为是特发性骨坏死的主要原因。

▼ 分子遗传学

刘等人（2005）鉴定了 3 个家族，其中存在 ANFH 常染色体显性遗传，并将表型对应到 12q13。他们对家系进行了单倍型分析，选择了12q13上ANFH关键区间的候选基因，并对遗传性和散发性ANFH患者的II型胶原基因（COL2A1；120140）的启动子和外显子区域进行了测序。在 2 个不同的家族中发现了相同的 gly1170-to-ser（120140.0043）突变，突变等位基因出现在不同的单倍型背景上。在第三个家族中，检测到 gly717-to-ser（120140.0044）突变。散发性 ANFH 病例中未发现 COL2A1 编码区突变。作者指出，在患有 ANFH 的家庭中，

Kannu 等人在一名患有股骨头缺血性坏死的 40 岁男性中，COMP（600310）、COL9A1（120210）、COL9A2（120260）、COL9A3（120270）、DTDST（606718）和 MATN3（602109）基因突变呈阴性（2011）在 COL2A1 基因（120140.0054）中发现了杂合错义突变，该突变在未受影响的家庭成员或 150 名年龄、性别和种族匹配的对照中未发现。先证者的 2 个未受影响的姐妹中的一个的女儿在 10 岁时通过放射学检查诊断为多发性骨骺发育不良，其 COL2A1 和其他 6 个候选基因突变呈阴性。由于大多数 COL2A1 突变是私有的，Kannu 等人（2011）建议对患有早发性退行性髋关节疾病的个体应考虑进行完整的 COL2A1 分析。