痉挛，儿童期发病，伴有高甘氨酸血症； SPAHGC

儿童期发作的痉挛伴高甘氨酸血症是一种常染色体隐性遗传疾病，其特征是缓慢进行性痉挛发作，导致生命最初十年的步态受损。 中枢神经系统影像显示脑白质营养不良和/或上脊髓病变。 更多变化的特征包括视觉缺陷和轻度学习障碍。 血清甘氨酸升高，但脑脊液甘氨酸仅轻度升高或正常； 血清乳酸正常。 该疾病代表一种“变异”非酮症高甘氨酸血症，与典型的非酮症高甘氨酸血症（NKH 或 GCE；605899）不同，后者的特征是脑脊液甘氨酸显着增加。 包括 SPAHGC 在内的多种形式的“变体”NKH 似乎是由线粒体硫辛酸生物合成缺陷引起的（Baker 等人总结，2014 年）。

▼ 临床特征

魏等人（2011） 报道了一名 7 岁男孩，父母无血缘关系的中国人，在 10 个月大时出现视力障碍，并在 1.5 岁时被诊断出患有视神经萎缩和斜视。 2.5 岁时，他出现了与痉挛相关的步态障碍。 神经系统检查显示旋转性眼球震颤、反射亢进和足底伸肌反应。 脑成像显示中央和皮质下额叶白质以及胼胝体膝部和薄胼胝体有明显的双侧脑白质营养不良。 在接下来的几年里，他的步态障碍不断恶化，并与脑干和脊髓损伤有关。 此后病程缓慢恶化。 实验室研究显示高甘氨酸血症和脑脊液甘氨酸轻度升高； 血乳酸正常。

贝克等人（2014） 报道了 2 名无关的女孩，均为黎巴嫩血统，患有与血清甘氨酸升高相关的早发性痉挛。 第一个家庭的女孩受到的影响更为严重：她在 2.5 岁时出现上肢和下肢痉挛。 其他特征包括认知能力边缘、学习困难、锥体征和构音障碍。 11岁时，她出现了轻微的学习困难和静态痉挛性截瘫，这使得她必须拄着拐杖走路。 脑成像显示额叶和顶叶白质信号异常，并逐渐累及深部白质、导水管周围灰质和颈椎中央管。 第二个近亲家庭的先证者在 7 岁时出现痉挛。 她具有认知天赋，没有退化、肌张力减退或癫痫发作。 她患有下肢痉挛和共济失调，但经过肉毒杆菌治疗后能够行走和跑步。 MRI 显示颈脊髓病变。 两名患者的血乳酸和线粒体呼吸链酶均正常。 然而，丙酮酸脱氢酶复合物（PDH）的活性降低，这与硫辛酸的缺陷一致。 用α-硫辛酸治疗没有提供额外的改善。 两名患者以及 Wei 等人报道的患者（2011），甘氨酸裂解酶活性降低。

▼ 遗传

Baker 等人报道的 SPAHGC 在家庭中的遗传模式（2014） 与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

在 3 名无关的 SPAHGC 患者中，包括 Wei 等报道的患者（2011），贝克等人（2014） 鉴定了 GLRX5 基因中的双等位基因突变（K51del，609588.0004 和 8 bp 插入，609588.0005）。 这些突变是通过分析参与硫辛酸合成或铁硫簇生物发生的候选基因发现的。 与对照组相比，患者细胞的丙酮酸脱氢酶和 α-酮戊二酸脱氢酶（α-KGDH） 复合物的 E2 亚基上的硫辛酸水平降低至缺失。 用野生型 GLRX5 转染后，硫辛酸水平恢复正常。

在体外细胞转染和功能表达测定中，Liu 等人（2016） 发现表达 K51del 突变的细胞 PDH 和 α-KGDH 复合物活性降低。