MLX-相互作用蛋白样； MLXIPL

威廉斯-博伦综合征染色体 14 区；WBSCR14
MONDO 家族，成员 B；MONDOB
碳水化合物反应元件结合蛋白，大鼠，同系物；CHREBP

HGNC 批准的基因符号：MLXIPL

细胞遗传学位置：7q11.23 基因组坐标（GRCh38）：7:73,593,200-73,624,521（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

Williams-Beuren 综合征（WBS; 194050）是一种多系统发育障碍，由染色体 7q11.23 的连续基因缺失引起。在大多数患者中，包含多达 17 个基因的常见区间被删除。孟等人（1998）构建了一个包含 1.5 Mb 区域的物理图，该区域通常在 WBS 中被删除。他们在该区域内鉴定了 3 个基因，包括 WBSCR14，他们将其命名为 WS-bHLH。通过对人胎脑 cDNA 文库进行 EST 数据库搜索、测序和筛选，他们分离出了部分 WBSCR14 cDNA，其编码属于转录因子的基本螺旋-环-螺旋亮氨酸-拉链家族的蛋白质。

德路易斯等人（2000）全面表征了 WBSCR14 基因。他们鉴定了 2 个基因内多态性二核苷酸重复，并用它们来验证 WBS 患者的半合性。他们发现WBSCR14 cDNA编码一个852个氨基酸的蛋白质，除了bHLH-ZIP基序之外，该蛋白质还具有二分核定位信号（NLS）。Northern 印迹分析检测到主要存在于成人肝脏和胎儿发育后期的 4.2 kb 转录本。德路易斯等人（2000）还克隆了小鼠同系物。鉴于其他 bHLH-ZIP 蛋白具有剂量敏感性，并且基于 WBSCR14 作为转录因子的推定功能，de Luis 等人（2000）表明该基因座的半合性可能与 WBS 的某些特征有关。

川口等人（2002）从大鼠肝脏中克隆了 Chrebp。大鼠 Chrebp 蛋白与小鼠和人类 WBSCR14 分别具有约 94% 和 82% 的同一性。

▼ 基因功能

开罗等人（2001）发现 WBSCR14 在多种组织中表达，包括大脑和肠道区域。WBSCR14 与 bHLH-ZIP 蛋白 Mlx（602976）形成异二聚体以结合 DNA 序列 CACGTG。与 Max（154950）一样，Mlx 没有内在转录活性，但它与 Mad1（602686）、Mad4、Mnt（603039）或 WBSCR14 的关联可以抑制 E框依赖性转录。初步结果表明 WBSCR14 在生长控制中可能发挥作用。作者假设 Max 样 bHLH-ZIP 蛋白 Mlx 是转录因子网络的关键元件，而 WBSCR14 可能与 WBS 病理学的某些方面有关。

川口等人（2001）指出大鼠 Chrebp 对于肝脏丙酮酸激酶基因的激活至关重要（PKLR; 609712）。他们表示 Chrebp 被高葡萄糖激活并被 cAMP 抑制。通过对小鼠 Chrebp 的突变分析，Kawaguchi 等人（2001）证明N端NLS和C端bHLH和亮氨酸拉链结构域对于在转染的大鼠肝细胞中从PKL启动子转录报告基因是必需的。这 2 个结构域是 cAMP 和葡萄糖调节的目标。川口等人（2001）发现 cAMP 依赖性蛋白激酶（参见 601639）磷酸化 NLS 附近的 ser196，从而使 Chrebp 的核输入失活；以及 bHLH 结构域附近的 thr666，使 Chrebp 从 DNA 解离并失活 PKL 转录。另一方面，高葡萄糖刺激去磷酸化，

川口等人（2002）发现乙酸盐和脂肪酸抑制 Chrebp 转染的大鼠肝细胞中葡萄糖诱导的 PKL 转录。抑制与胞质 AMP 的显着增加和 AMPK 的激活相关（参见 602739）。他们确定 AMPK 磷酸化了 ser568 上的 Chrebp，导致 DNA 结合丧失。

Williams-Beuren 综合征中描述了几种内分泌表型，特别是糖耐量受损和无症状糖尿病。由 WBSCR14 和 MAX 样蛋白（MLX; 602976）组成的异二聚体复合物，以葡萄糖依赖性方式结合并激活脂肪生成酶启动子中的碳水化合物反应元件（ChoRE）基序。梅尔拉等人（2004）鉴定了 5 种新型 WBSCR14 相互作用蛋白、4 14-3-3 同种型（β, 601289；γ, 605356；zeta, 601288；和 theta, 609009）和 NIF3L1（605778），它们在哺乳动物细胞中形成单一多肽复合物。WBSCR14 通过 CRM1 依赖性机制从细胞核主动输出。这种易位取决于结合 14-3-3 的能力。作者提出，通过这种机制，14-3-3同种型可能直接影响WBSCR14:MLX复合物，

赫尔曼等人（2012）报道脂肪组织 GLUT4（138190）调节 CHREBP 的表达，CHREBP 是脂肪生成和糖酵解基因的转录调节因子。此外，脂肪 CHREBP 是脂肪组织脂肪酸合成和全身胰岛素敏感性的主要决定因素。赫尔曼等人（2012）发现了 CHREBP 葡萄糖调节的新机制：葡萄糖介导的经典 CHREBP 异构体（CHREBP-α）的激活诱导了一种新的、有效的异构体（CHREBP-β）的表达，该异构体是从替代启动子转录的。人类脂肪组织中 CHREBP-β 的表达可预测胰岛素敏感性。

▼ 基因结构

德路易斯等人（2000）确定 WBSCR14 基因包含 17 个外显子，跨度为 33 kb。

▼ 测绘

孟等人（1998）将 WBSCR14 基因定位到染色体 7q11.23 上的 WBS 缺失区域。德路易斯等人（2000）将小鼠 Wbscr14 基因定位到 5 号染色体上与人类 7q11.23 保守同线性的区域。