脊髓小脑性共济失调 42，早发，严重，伴有神经发育缺陷； SCA42ND

凯明等人（2018） 报道了 4 名没有血缘关系的女孩，年龄从 3 岁到 13 岁不等，患有严重的神经发育障碍，脑成像显示小脑萎缩。 患者在出生后不久或婴儿早期就出现严重肌张力低下，此后表现出精神运动发育迟缓，伴有严重至极重度智力障碍和失语，尽管有些患者只能说几句话。 他们的目光接触不良或缺乏，头部控制能力差。 存在严重的轴向肌张力减退和四肢的不同程度的痉挛、肌张力过高或肌张力障碍。 没有人能够孤立行走。 所有患者均患有小脑性共济失调，其中 2 例患有辨距困难。 三名患者患有动眼神经失用并伴有斜视，第四名患者患有远视。 不同的畸形特征包括小或上斜的睑裂、距离过远、眼睛深陷、眼球内陷、短鼻子、小鼻孔、下颌前突、耳朵前倾、头发稀疏、头发浓密、后发际线低以及手指和脚趾的远端异常。 两名患者患有轻度小头畸形（-2 和 -2.5 SD），两名患者患有与癫痫性脑病一致的早发性癫痫发作。

▼ 分子遗传学

Chemin 等人在 4 名患有 SCA42ND 的无关女孩中进行了研究（2018） 鉴定了 CACNA1G 基因中的从头杂合错义突变（A961T, 605065.0002 和 M1531V, 605065.0003）。 三名患者携带 A961T 变异，表明存在突变热点。 第一个患者的突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。 其他患者是通过对接受外显子组测序的具有相似表型的患者进行协作数据共享来确定的。 HEK293 细胞的电生理学研究表明，与野生型相比，突变体电流在更负的电位下激活，并且显着减慢了失活动力学。 这导致钙流入增加，与功能的增强一致。 突变的计算模型证实，这些突变会促进小脑深部神经元放电活动的增加。 在 TTA-P2（一种选择性 T 型钙通道阻断剂）存在的情况下，这些电流在体外被阻断。