磷酸二酯酶2A; PDE2A
- 磷酸二酯酶 2A，cGMP 刺激
HGNC 批准的基因符号：PDE2A
细胞遗传学位置：11q13.4 基因组坐标（GRCh38）：11:72,576,140-72,674,421（来自 NCBI）
▼ 说明
PDE2A 基因编码磷酸二酯酶，催化 cGMP 和 cAMP 的水解/降解。PDE2A 在大脑中表现出高表达，特别是在纹状体的中等棘神经元中（Salpietro 等人的总结，2018）。
▼ 克隆与表达
罗斯曼等人（1997）克隆了对应于人PDE2A的cDNA。PDE2A 基因编码 941 个氨基酸的多肽，预计分子量为 106 kD。该蛋白质序列与牛和大鼠 PDE2A 序列有 90% 的同一性。Northern 印迹分析表明，PDE2A 在所有测试的人体组织中以不同水平表达为 4.2 kb mRNA，其中在大脑中表达最高。表达研究表明，PDE2A 水解 cAMP 和 cGMP，并被 PDE2A 特异性抑制剂 EHNA 抑制。
Sadhu 等人使用蛋白质印迹分析（1999） 发现 PDE2A 在所有检查的人体组织中都有表达。在新皮质中表达较高，在主动脉、小脑、心脏、肾脏、肺、肺动脉和骨骼肌中表达较低。免疫细胞化学分析显示 PDE2A 在人肾、心脏和肝组织的毛细血管和静脉内皮细胞以及皮肤、脑和主动脉的微血管内皮细胞中表达。在所研究的任何完整组织的动脉内皮细胞中均未检测到 PDE2A 表达。PDE2A 免疫染色似乎是细胞质或核周的。
萨尔皮特罗等人（2018） 发现 PDE2A 基因在人类和小鼠的各个大脑区域中表达，其中在纹状体、皮层和海马的中型多棘神经元中高表达。
▼ 测绘
Stumpf（2021） 根据 PDE2A 序列（GenBank BC040974） 与基因组序列（GRCh38） 的比对，将 PDE2A 基因对应到染色体 11q13.4。
▼ 分子遗传学
Salpietro 等人在一名来自加那利群岛特内里费岛的 12 岁男孩中发现，该男孩的父母可能是远亲，患有智力发育障碍，伴有阵发性运动障碍或癫痫发作（IDDPADS；619150）（2018） 鉴定出 PDE2A 基因中的纯合错义突变（D480G; 602658.0001）。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。它已根据公共数据库进行过滤，并且在内部外显子组数据库中未找到。体外功能表达研究表明，与对照相比，该突变导致 cGMP 和 cAMP 水解显着减少，与功能丧失效应一致，可能导致细胞内信号分子 cAMP 和 cGMP 增加。作者指出，其他运动障碍/舞蹈病运动障碍与参与 cAMP 或 cGMP 代谢的基因突变有关，这表明存在共同的发病机制（例如参见 PDE10A, 610652）。对另外 62 名患有类似疾病的患者进行的基因筛查没有发现任何 PDE2A 突变，这表明它可能是导致该疾病的罕见原因。
Doummar 等人在来自 2 个不相关家庭的 3 名 IDDDPADS 患者中（2020） 鉴定了 PDE2A 基因的纯合或复合杂合突变（602658.0002-602658.0004）。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。公共数据库中没有任何内容，包括 gnomAD。尚未对这些变体进行功能研究，但预计所有变体都会导致功能丧失。患者成纤维细胞显示异常且混乱的线粒体网络，表明线粒体裂变和融合机制之间不平衡。
在 2 名受影响的姐妹中，Haidar 等人是伊拉克近亲父母所生，患有 IDDPADS（2020） 鉴定了 PDE2A 基因中的纯合剪接位点突变（602658.0005）。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。它不存在于公共数据库中。该突变发生在共享纯合性区域。除了剪接缺陷的确认之外，没有对该变体进行功能研究。两名患者均出现癫痫发作，但均未出现运动障碍或舞蹈病；1 例共济失调。
▼ 动物模型
阿森扎等人（2018） 发现 Pde2a -/- 小鼠在子宫内死亡。Pde2a 缺失影响心脏大小并导致心室扩张。Pde2a -/- 胚胎表现出其他心脏缺陷，包括心房小梁缺失、室间隔（IVS）缺陷、小梁过度和心肌壁变薄，以及在极少数情况下的主动脉和瓣膜缺陷。IVS 和小梁过度缺陷可能是由于细胞增殖改变和心肌细胞前体细胞死亡增加所致。心肌细胞表现出收缩率改变，这可能是由于 Cx43（GJA1；121014）表达增加所致。RT-PCR 分析显示 Pde2a -/- 心脏中 T框 转录因子（例如 TBX2；600747）下调，Icer（123812）（一种 cAMP 依赖性转录抑制因子）上调，因为 T框 表达受到 cAMP 诱导剂和 Pde2a 活性的调节。Pde2a 活性的药物抑制再现了 Pde2a -/- 小鼠中观察到的胚胎心脏缺陷。进一步的分析表明，Pde2a 在小鼠心脏发育的早期和晚期都是必需的。
Barbagallo 等人使用计算断层扫描（2020） 进一步表征了 Pde2a -/- 小鼠胚胎。作者发现，除了心脏缺陷之外，Pde2a -/- 胚胎还存在肝脏缺陷，即肝脏中 cAMP 异常积累。RT-PCR 分析显示 Pde2a -/- 肝脏肝脏标志物表达减少，基质和内皮细胞标志物表达增加，表明 Pde2a 有助于肝母细胞分化和/或存活，并抑制基质和内皮细胞分化。Pde2a -/- 胚胎表现出肝脏发育不全，因为缺乏 Pde2a 会增加胎儿肝脏中成肝细胞、内皮细胞和基质细胞的凋亡。肝脏细胞凋亡也损害了 Pde2a -/- 胚胎中造血干细胞的分化。
Maurin 等人通过测量单个神经元中的 cAMP 水平（2019） 表明 Pde2a 失调与 Fmr1（309550） 敲除（KO） 小鼠（一种脆性 X 综合征模型（FXS; 300624））的病理生理学有关。Fmr1-KO 大脑中 Pde2a 酶活性增加，导致 cAMP 和 cGMP 水平降低。阻断 Pde2a 可以挽救 Fmr1-KO 大脑中海马代谢型 I 类谷氨酸受体（见 604473）激活和培养的 Fmr1-KO 皮质神经元中异常未成熟树突棘诱导的过度长期抑郁，这两者都是 Fmr1-KO 小鼠中 FXS 的标志。此外，抑制 Pde2a 活性可以挽救 Fmr1-KO 小鼠的异常行为，以及 Fmr1-KO 小鼠和大鼠的沟通缺陷。作者提出 PDE2A 可能是治疗 FXS 的一个治疗靶点。
▼ 等位基因变异体（5 个精选示例）：
.0001 智力发育障碍，伴有阵发性运动障碍或癫痫发作
PDE2A、ASP480GLY
Salpietro 等人在一名来自加那利群岛特内里费岛的 12 岁男孩中发现，该男孩的父母可能是远亲，患有智力发育障碍，伴有阵发性运动障碍或癫痫发作（IDDPADS；619150）（2018） 在 PDE2A 基因中鉴定出纯合 c.1439A-G 转换（c.1439A-G, NM_002599.4），导致在 GAF-B 结构域的预测环核苷酸结合口袋中的高度保守残基处发生 asp480 到 gly（D480G） 的取代。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。它已根据公共数据库进行过滤，并且在内部外显子组数据库中未找到。体外功能表达研究表明，与对照相比，该突变导致 cGMP 和 cAMP 水解显着降低，与功能丧失效应一致。该突变发生在纯合性区域，表明可能存在创始人效应。
.0002 伴有阵发性运动障碍或癫痫发作的智力发育障碍
PDE2A、GLN394TER
Doummar 等人在 2 名同胞（患者 1 和 2）中，由近亲摩洛哥人出生，患有智力发育障碍，伴有阵发性运动障碍或癫痫发作（IDDPADS；619150）（2020） 鉴定了 PDE2A 基因中的纯合 c.1180C-T 转换（c.1180C-T, NM_002599.4），导致 gln394 到 ter（Q394X） 取代。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。它不存在于公共数据库中，包括 gnomAD。尚未对该变体进行功能研究，但预计会导致功能完全丧失。患者成纤维细胞显示异常且混乱的线粒体网络，表明线粒体裂变和融合机制之间不平衡。
.0003 智力发育障碍，伴有阵发性运动障碍或癫痫发作
PDE2A、IVS22DS、GA、+5
在一名患有智力发育障碍并伴有阵发性运动障碍或癫痫发作的 26 岁白人男性（患者 3）中（IDDPADS；619150），Doummar 等人（2020） 鉴定了 PDE2A 基因中的复合杂合突变：内含子 22 中的 c.1922+5G-A 转变（c.1922+5G-A, NM_002599.4），导致剪接位点突变、外显子 22 的跳跃、移码和提前终止（Ala618Valfs56），以及 c.446C-T 转变，导致在高度保守的残基处将 pro149 替换为 leu（P149L; 602658.0004）。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。这两者都不存在于公共数据库中，包括 gnomAD。没有对这些变体进行功能研究，但预计这两种变体都会导致功能丧失。
.0004 伴有阵发性运动障碍或癫痫发作的智力发育障碍
PDE2A、PRO149LEU
Doummar 等人讨论了 PDE2A 基因中的 c.446C-T 转换（c.446C-T，NM_002599.4），导致 pro149 到 leu（P149L） 的取代，该取代在患有阵发性运动障碍或癫痫发作的智力发育障碍患者（IDDPADS；619150） 的复合杂合状态下发现（2020），参见 602658.0003。
.0005 智力发育障碍，伴有阵发性运动障碍或癫痫发作
PDE2A、IVS4DS、GA、+1
Haidar 等人发现，在 2 名受影响的姐妹中，她们的父母都是伊拉克近亲，她们患有智力发育障碍，伴有阵发性运动障碍或癫痫发作（IDDPADS；619150）（2020） 在 PDE2A 基因的内含子 4 中鉴定出纯合 c.323+1G-A 转换（c.323+1G-A, NM_002599），经证明会导致剪接位点突变、移码和蛋白质过早终止。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。它不存在于公共数据库中。该突变发生在共享纯合性区域。除了剪接缺陷的确认之外，没有对该变体进行功能研究。两名患者均出现癫痫发作，但均未出现运动障碍或舞蹈病；1 例共济失调。
