Rodgers血型

奥尼尔等（1978）描述了C4的电泳多态性。通过免疫固定电泳，他们在EDTA血浆中发现了3个簇带：4个快速移动的阳极带（F），4个缓慢移动的阴极带（S）以及F和S带的组合（FS）。家庭数据，包括HLA单倍型，与2个基因座的存在是相容的，其中1个基因座控制4个阳极（F）谱带的存在或不存在，第二个基因位对S谱带起相同的作用。C4F和C4S与HLA-B密切相关。这些发现与表明Chido和Rodgers血型（见614374）是C4的抗原性特征，但不是等位基因的发现相一致。人们认为存在多态性，即某些人有2个C4基因座，另一些人有1个。

细胞遗传学位置：6p21.33
基因座标（GRCh38）：6：31,982,056-32,002,680

通过研究Awdeh和阿尔珀（1980）提供了直接的证据表明，2组不同但密切联系的基因编码C4。他们使用新名称C4A和C4B（120820）分别代替C4S和C4F 来提及这些基因。

Yu等（1986）证明C4A和C4B在1101至1106位仅相差4个氨基酸。在该区域上，C4A具有序列PCPVLD，而C4B具有序列LSPVIH。

在对C4的分子遗传学的综述中，Carroll和Alper（1987）指出C4A和C4B相差14个核苷酸。异型和血清学差异似乎是由单个氨基酸取代引起的。

▼ 基因结构
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Palsdottir等（1987）显示，这两个人类C4基因的长度不同，是因为该基因的5个引物末端附近存在或不存在一个6.5kb的内含子。大内含子存在于所有C4A基因中，但仅存在于某些C4B基因中。

C4A基因通常长约22 kb，而C4B基因则是22或16 kb多态。这种大小变化是由于存在一个7kb的内含子，该内含子位于距C4基因的5个引物末端约2.5kb的位置（Prentice等，1986；Yu，1991）。

在60％的人类C4基因中，内含子9中存在一个6.4kb的插入片段，包含完整的人类内源性逆转录病毒K（C4）或HERV-K（C4），其方向与C4编码顺序相反。通过在用C4A或C4B转染的小鼠细胞中表达HERV序列的开放解读码组，Schneider等人（2002年）发表了一篇文章（2001）证明存在HERV-K（C4）反义转录物，在表达C4的细胞中HERV样构建体的表达显着下调，并且γ-干扰素（147520）诱导的C4上调增强了C4的下调。 HERV呈剂量依赖性。

▼ 测绘
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Bruun-Petersen等（1981）在154个基因中发现了1个在C4和HLA-B之间的重组体，定位距离为0.6 cM。在101个基因中发现了C4和HLA-D之间的另一种重组体，定位距离为1.0 cM。他们发现与HLA-B和HLA-D / DR均存在明显的连锁不平衡，尤其是前者。这些发现与先前对HLA-B--HLA-D地图距离的估计值为1.8 cM一致（Lamm et al。，1977）。作者陈述了对C4F和C4S的偏爱，因为C4A和C4B与HLA-A和HLA-B可能混淆。

Olaisen等（1983）用一种基于等位基因关联（连锁不平衡）的方法研究了MHC的HLA-A到HLA-B区段的基因顺序和相对距离。基于HLA-A，HLA-B，HLA-C，HLA-D / DR，C4，C2和BF的类型，共研究了701个单倍型。该研究证实了HLA-D和HLA-B之间补体基因座的定位。建议使用HLA-D--BF--C4--C2--HLA-B的顺序（可能在C4B的HLA-B侧带有C4A），并建议以下相对距离（假设HLA-D的长度为0.8 cM A至HLA-B段）：D--0.44--BF--0.04--C4--0.11-C2--0.12--B。

C4A和C4B基因与CYP21A和CYP21B基因串联排列（参见613815），每个基因分别位于C4A和C4B基因的3个引物上（Carroll等，1985；White等，1985）。

威尔顿和查尔顿（1986）使用单倍型方法来确定与MHC基因相关的III类基因的序列：C4最接近HLA-B，而BF最接近HLA-DR。HLA-B是21B的端粒。然后，C4B，21A，C4A，BF和C2按照21B的顺序覆盖120 kb。

罗宾逊等（1985年）给出了有关使用RFLP从家族研究中衍生的C4基因的作图信息。

Suto等（1996）证明了MHC III类区域可以使用拉伸的DNA制备物通过多色荧光原位杂交直接和视觉检查。通过改变用SDS溶液处理的时间，可以改变DNA延伸的程度。作者因此确定了人类C4A，C4B，210HA（CYP21A）和210HB（CYP21B）基因的组织。作者指出，该方法应可用于快速筛选基因缺失和重复以及分析基因组织。

▼ 基因功能
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C4的C4B同种型的溶血活性比C4A同类高3至4倍。卡洛尔等（1990）证明C4B中残基1106从组氨酸到天冬氨酸的转化将功能活性改变为C4A。

▼ 分子遗传学
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Awdeh和Alper（1980）计算了至少4个结构变异和C4A位点的缺失等位基因和2个结构变异和缺失C4B位点的等位基因。在2个C4位点之间未发现交叉。

Awdeh等（1981）分析了C4缺陷型先证者的亲属中的C4类型（参见614380），并提供了证据表明缺陷是由于罕见的双空单倍型的纯合性导致的。这个家庭包含具有1、2、3或4个表达的C4基因的人，平均血清C4水平大致反映了存在的结构基因的数量。

Palsdottir等（1983）使用限制酶BglII鉴定了C4的不同基因组变体。

Whitehead等（1984）使用了C4的cDNA探针来证明C4基因的DNA多态性。此外，他们通过连锁反应验证了其在21-羟化酶缺乏症研究中的潜力（201910）。

在对C4的分子遗传学的综述中，Carroll和Alper（1987）报告说，约有一半的C4无基因是DNA缺失的结果，其中一些还涉及附近的类固醇21-羟化酶基因。

通过DNA水平的分子研究，Schneider等人（1986）发现大约一半的键入为C4 null的C4基因被删除。检测到几个无法识别的同源复制基因。在C4A基因座或C4B基因座上分别命名为C4AQ0和C4BQ0的空等位基因似乎比较常见，在C4A基因座的正常人中约占10％，在C4B基因座的约16％的正常人中。双空单倍型非常罕见。

Teisberg等（1988）研究了C4基因区域的RFLP模式，确定了C4单倍型模式和C4基因数目。在76个单倍型中，有12个具有1个C4基因，58个具有2个C4基因，6个具有3个C4基因。该发现令人满意地符合以下假设：1-基因和3-基因单倍型起源于携带重复的C4基因的染色体之间的不相等交叉。

等位基因变体的基因频率数据由Roychoudhury和Nei（1988）制成表格。

为了评估C4无效表型的分子基础，Partanen等人（1988年）使用Southern印迹技术分析了23例系统性红斑狼疮患者（SLE；152700）和健康对照的基因组DNA 。他们证实了C4空表型和HLA-B8，DR3抗原的高频率的早期发现。此外，他们发现，在患者中，大多数C4A和C4B空表型都是由基因缺失引起的。在对照中，仅C4A无效表型主要是基因缺失的结果。在所有SLE病例中，C4基因缺失也延伸至紧密连锁的假基因CYP21A（613815）。总共有52％的患者和26％的对照携带C4 / CYP21A缺失。Partanen等（1989）发现，通过脉冲场凝胶电泳确定，涉及C4和CYP21基因座的6p缺失在30至38 kb范围内。由于大多数其他基因簇中的缺失大小更加不均一，因此该结果建议给Partanen等人（1989）在C4 / CYP21缺失的产生中涉及一种特定的机制。

在一个9岁的SLE和完全C4缺乏的女孩中，Welch等人（1990）发现单亲等轴切开6。该女孩父亲有2个相同的染色体6单倍型，母亲没有。

C4分子具有3条多肽链，α，β和γ，均由单个基因编码。对于C4A和C4B的基因产物都是如此。Ebanks等（1992）证明在β链的458残基的氨基酸取代，这解释了同种异型C4A6的经典途径C5转化酶活性的缺陷。他们的发现表明，C4的β链arg458有助于分子的C5结合位点。

Chung等（2002）指出，补体成分C4说明了遗传多样性中最不寻常的现象之一。不同个体之间C4基因数量和大小的种系频繁变化非常不同。在二倍体人类基因组中，C4基因的拷贝数（即基因剂量）在白人群体中主要为2至6。这些基因中的每一个都编码C4A或C4B蛋白。C4是称为“ RCCX”的4基因模块的组成部分，该模块的名称来自RP1（请参见STK19; 604977），C4，CYP21和TNXB（600985）。4-基因模块在主要组织相容性复合体的III类区域中复制为离散的遗传单位。Chung等（2002年）开发了一系列新颖或改良的技术，以确定C4的总基因数以及二倍体基因组中C4A和C4B的相对剂量。Chung等（2002年）应用这些技术来阐明补体C4多态性的基因大小，基因数量，蛋白质同种型及其基因顺序。在4个信息丰富的家族中，证实了1、2、3和4个C4基因的RCCX单倍型遗传多样性的复杂模式；每个C4基因可能长或短，编码C4A或C4B蛋白。Chung等（2002）建议这种多样性可能与人类在抵抗自身免疫性疾病的感染和易感性方面具有不同的内在优势有关。

Yang等人在研究C4基因的拷贝数变异（CNV）在自身免疫疾病易感性中的作用后，提出了新的思路（2007年）在1,241名欧洲人中调查了C4基因CNV，包括SLE患者，其一级亲属和无关的健康受试者。对于总C4，基因拷贝数（GCN）从2变为6，对于C4A，从0至5，对于C4B从0至4。总的C4的四份，C4A的两份和C4B的两份是最常见的GCN计数，但每份仅占研究人群的一半至四分之三。长C4基因与C4A密切相关（P小于0.0001）。短的C4基因与C4B相关（P小于0.0001）。与健康受试者相比，SLE患者显然具有总C4和C4A的GCN移至下侧。在只有2个总C4拷贝的受试者中，SLE疾病易感性的风险显着增加，但是在5个拷贝或更多的C4中，受试者的SLE疾病易感性风险降低。0份和1份都是SLE的危险因素，而3份或3份以上的C4A似乎具有保护作用。基于家庭的关联测试表明，具有单个短C4B且与肿瘤坏死因子-α（308A）等位基因-308A等位基因紧密连锁的特定单倍型。191160.0004）更可能遗传给SLE患者。这项工作证明了CNV基因及其相关的多态性如何与人类复杂疾病的易感性相关。

Boteva等（2012）对 1028例SLE进行了基因分型，包括英国的501例患者和西班牙的537例，以及总C4，C4A，C4B和2 bp插入SNP（C4AQ0; 120810.0001）的基因拷贝数的1,179例对照，结果无效等位基因。在这两个人群中，C4A中功能丧失的SNP与SLE无关。Boteva等（2012年）使用多重逻辑回归来确定C4 CNV与已知SNP和HLA-DRB1关联的孤立性。总体而言，研究结果表明，在英国和西班牙，部分C4缺乏状态不是SLE的孤立危险因素。尽管补体C4完全纯合缺陷是SLE的最强遗传风险因素之一，但部分C4缺乏状态并不能孤立诱发该疾病。

▼ 命名法
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在WHO-IUIS命名小组委员会（1993年）为C4命名提出了建议。

▼ 动物模型
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在豚鼠的C4缺乏症中，Whitehead等人（1983年）观察到C4前体RNA，但没有成熟的mRNA，这表明缺陷在于RNA加工。

在小鼠中，Ss和Slp是分别对应于人类C4的抗原特异性；它们也可以在小鼠的主要组织相容性复合物中定位。小鼠基因座的符号Slp来自“性别有限的蛋白质”。Slp在许多菌株中的表达仅限于男性，并且是雄激素依赖性的。然而，由于一种或多种被称为“性别限制调节剂”（rs1）的未连锁基因，在罕见菌株中也观察到雌性表达。江等（1996）结果表明，Slp的女性表达是由单个常染色体位点的纯合隐性等位基因产生的，该位点对应于小鼠13号染色体上的2.2 cM区间。发现Rsl位点不仅能使雌性表达，而且能增强雄性表达。研究结果表明，Slp和其他性双态蛋白的表达受2条途径调节，其中1条依赖RSL但不依赖雄激素，另一条不依赖Rsl依赖但需要雄激素。

大疱性天疱疮（BP）是老年人的表皮下水疱性皮肤病，与针对半桥粒蛋白BP180（COL17A1; 113811）和BP230（DST; 113810）的自身抗体有关。Nelson等（2006年）发现，抗BP180攻击后，替代途径补体因子B（CFB; 138470）不足的小鼠出现了延迟且强度较弱的表皮下水泡。缺乏经典补体成分C4的小鼠对实验性BP具有抗性，并且肥大细胞脱粒和中性粒细胞皮肤浸润明显减少。可以通过用肥大细胞脱粒剂治疗或注射嗜中性粒细胞趋化因子IL8（C4缺陷小鼠）来恢复BP疾病。146930）。Nelson等（2006年）得出结论，通过替代途径和经典途径激活补体对于实验性BP的水疱形成是必要的。

Yammani等人使用C4-/-和C3（120700）-/-小鼠（2014）发现只有C4-/-小鼠对肺炎球菌感染或接种肺炎球菌多糖（PPS）产生持久的IgA双链DNA（dsDNA）自身抗体。该作用部分归因于肺炎球菌抗原与dsDNA以及PPS相关的TLR2（603028）激动剂之间的交叉反应性。该反应在雌性C4-/-小鼠中更为明显。IgA增加与肾脏沉积增加有关。Tlr2激动剂的给药也诱导了自身抗体的产生，而PPS疫苗接种时的Tlr2拮抗剂则阻止了自身抗体的产生，但阻止了PPS特异性抗体的产生。Yammani等（2014年） 结论是，C4在抑制由交叉反应性抗原和肺炎链球菌相关的TLR2激动剂引起的自身抗体产生中起重要作用。

▼ 等位基因变异体（1个选定的示例）：
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.0001 C4A缺陷
C4A，2-BP INS，EX29
在对C4无效等位基因的分子基础的研究中（见614380），Braun等人（1990）发现了C4A位点缺陷基因和C4B位点基因转化的证据，这由C4A特异性序列的存在证明。为了进一步表征这些未表达的C4A基因的分子基础，Barba等人（1993）从侧翼基因组内含子序列中选择9对PCR引物，扩增C4A基因缺陷个体的所有41个外显子。对扩增产物进行单链构象多态性（SSCP）分析，以检测可能的突变。直接对SSCP模式表现出变异的PCR产物进行测序。在12个人中的10个人中，检测到外显子29中有2 bp插入，由于产生终止密码子而导致不表达。该插入在7例中与单倍型HLA-B60-DR6相关。在没有此突变的其他2个人中，有1个人获得了将基因转化为C4B同型的证据。他们认为，插入是由于直接重复或同一碱基的运行介导的错配错配，因为插入位点CTC的原始序列通过添加CT或TC二核苷酸而变成了CTCTC。由于阅读框发生移位，因此氨基酸序列发生了完全变化，随后在外显子30的开头出现了终止密码子。