神经胶质素 4； NLGN4

NLGN4X
NL4
KIAA1260

HGNC 批准的基因符号：NLGN4X

细胞遗传学位置：Xp22.32-p22.31 基因组坐标（GRCh38）：X:5,890,041-6,228,877（来自 NCBI）

▼ 克隆和表达

Nagase 等人通过对从大小分级的成人脑 cDNA 文库中获得的克隆进行测序（1999）克隆了 NLGN4，他们将其命名为 KIAA1260。推导的 817 个氨基酸蛋白与 NLGN1（600568）具有 75% 的同一性，与大鼠 Nlgn3（300336）具有 71% 的同一性。RT-PCR ELISA 检测到 NLGN4 在全脑和所有检查的单个脑区域中高表达。在卵巢中也发现高表达，在除胰腺之外的所有其他测试组织中发现低表达。

通过数据库分析，Jamain 等人（2008）鉴定了人类 NLGN4，它编码包含信号肽、酯酶结构域、跨膜结构域和 PDZ 结构域结合基序的 873 个氨基酸的蛋白质。他们克隆了小鼠 Nlgn4，并确定这种由 945 个氨基酸组成的小鼠蛋白与人类 NLGN4 有 57% 的同一性。小鼠Nlgn4在小鼠胸腺和大脑中表达，其中在海马、皮质和隔膜中表达最高，在脑干和小脑中表达最低。Nlgn4 表达从胚胎期和出生后早期的低水平增加到出生后 3 周达到平台，与突触表达一致。脑匀浆的亚细胞分级显示突触膜组分中 Nlgn4 富集。

博利格等人（2008）克隆了小鼠 Nl4，发现它与其他物种的直系同源物显着不同。他们确定小鼠 N14 含有高密度的重复序列，并且在小鼠品系之间表现出显着的序列变异。

▼ 基因功能

Bolliger 等人（2008）发现，尽管小鼠 Nl4 和其他神经连接蛋白之间存在序列差异，但当过度表达时，Nl4 与神经元表面蛋白结合并定位于树突棘。

Graf 等人主要使用人类和啮齿动物构造（2004）发现非神经元细胞中表达的神经元表面蛋白-1（NRXN1）-β（600565）聚集了突触后蛋白 gephyrin（GPHN; 603930）和 PSD95（DLG4; 602887）、神经递质受体以及共培养的啮齿类海马神经元中的所有 4 种神经肽。当在细胞中表达或固定在珠子上时，NRXN1-β 的分离 LNS 结构域足以实现这种突触生成活性。Neuroligin 聚集单独具有突触发生性，但它显示出一些特异性：neuroligin-1、-3 和 -4 仅与谷氨酸能突触后蛋白相关，但 Neuroligin-2（NLGN2; 606479）与谷氨酸能和 GABA 能突触后蛋白均相关。

▼

通过辐射混合分析进行绘图，Nagase 等人（1999）将 NLGN4 基因定位到 X 染色体。博利格等人（2008）确定小鼠 Nlgn4 基因对应到常染色体。

▼ 分子遗传学

Jamain 等人在 2 名兄弟中，其中 1 名患有 X 连锁自闭症（AUTSX2; 300495），1 名患有 X 连锁阿斯伯格综合症（ASPGX2; 300497）（2003）发现了 NLGN4 基因的突变（300427.0001）。

▼ 动物模型

Jamain 等人（2008）发现 Ngln4 缺失的小鼠在相互社交互动和交流方面表现出选择性缺陷，这让人想起人类的自闭症。行为变化并不是由于感觉、运动或记忆缺陷引起的，而这些缺陷在突变小鼠中是正常的。与野生型小鼠相比，突变小鼠的大脑灰质出现小幅但显着的减少。

▼ 等位基因变异体（3 个选定示例）：

.0001 自闭症，易感性，X 连锁 2
阿斯伯格综合症，易感性，X 连锁 2，包括 NLGN4，1
-BP INS，1186T
在一个瑞典家庭中，其中 1 个兄弟患有 X 连锁自闭症（300495），另一个兄弟患有 X-关联的阿斯伯格综合症（300497），Jamain 等人（2003）在 NLGN4 基因中发现了一个移码突变（1186T），导致第 396 位出现终止密码子，并在跨膜结构域之前提前终止蛋白质。该突变存在于母亲身上，但未受影响的兄弟和 350 名对照者中不存在。贾曼等人（2003）表明该突变可能会改变 Neuroligin 蛋白与其突触前伙伴神经元表面蛋白（神经元表面蛋白s）的结合（参见 600565），从而中断重要的突触功能。

志等人（2004）证明导致 NLGN4 天冬氨酸 396 过早终止的突变导致突变蛋白在细胞内保留。海马神经元中野生型 NLGN 蛋白的过度表达刺激了突触前末梢的形成，而与疾病相关的突变导致了这种突触功能的丧失。作者推测，自闭症谱系障碍和精神发育迟滞的神经发育缺陷可能是由于突触细胞粘附分子的功能受损所致。

.0002 智力发育障碍，X 连锁
自闭症，易感性，X 连锁 2，包括
NLGN4，2-BP DEL，1253AG
在患有 X 连锁智力发育障碍的法国大家庭的所有受影响成员中，无论是否患有自闭症或广泛性发育障碍（参见 300495），Laumonnier 等人（2004）在 NLGN4 基因的第五个外显子中鉴定出 2 bp 缺失 1253delAG。该缺失导致移码和过早终止密码子，预计会产生 429 个氨基酸的蛋白质，截短约 50%。家族中的健康男性没有缺失，而专性携带者女性则为突变杂合子。劳蒙尼尔等人（2004）指出 NLGN4 基因的突变涉及广泛的表型。

.0003 自闭症，易感性，X 连锁 2
智力低下，X 连锁，包括
NLGN4，757-KB DEL
在一名患有自闭症和智力低下（300495）以及运动抽动的男孩中，Lawson-Yuen 等人（2008）鉴定了 NLGN4 基因中包含外显子 4、5 和 6 的半合子缺失。预计 757 kb 的缺失会导致蛋白质显着截短。该患者 9 岁的兄弟被诊断患有抽动秽语综合征（参见 309840）和伴有轻度认知缺陷的注意力缺陷多动障碍，也携带该缺失。母亲是携带者，有学习障碍、抑郁和焦虑。劳森·袁等人（2008）得出结论，NLGN4 突变可能与多种神经精神疾病有关。