脊髓小脑性共济失调，常染色体隐性遗传 26； SCAR26

霍克等人（2017） 报道了一名 47 岁的东印度裔女性患有成人发病的脊髓小脑性共济失调。 她的早期发育史完全正常，她在 28 岁时首次注意到平衡和步态困难。这种疾病是进行性的，她表现出神经系统衰退。 41岁时，她出现步态和肢体共济失调，伴有辨认困难、轮列运动障碍、构音障碍和吞咽困难，并且无法孤立行走。 其他特征包括动眼神经失用症伴眼球震颤和眼跳过度，以及周围神经病变伴远端肌无力、远端感觉障碍和反射丧失。 神经传导研究显示慢性长度依赖性感觉运动，主要是轴突周围神经病变。 脑成像显示进行性小脑萎缩。

▼ 遗传

Hoch 等人报道的 SCAR26 在家族中的遗传模式（2017） 与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Hoch 等人在一名患有 SCAR26 的 47 岁东印度裔女性中进行了研究（2017） 鉴定了 XRCC1 基因中的复合杂合突变（194360.0001 和 194360.0002）。 这些突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，被证明会导致蛋白质水平显着降低，与功能丧失一致。 患者细胞和 XRCC1 缺失细胞由于 PARP1（173870） 活性增加而表现出蛋白质 ADP 核糖基化水平升高。 这些细胞变化与 XRCC1 伴侣 PNKP（605610） 突变且患有共济失调-动眼神经失用症 4（AOA4；616267） 的患者中观察到的细胞变化相似，具有重叠的临床特征。 研究结果确定，ADP-核糖水平升高是 PARP1 过度活跃的生物标志物，也是 XRCC1 缺失导致未修复的单链 DNA 断裂诱发小脑共济失调的原因。 对大脑特异性 Xrcc1 缺失的小鼠进行的研究（参见动物模型）表明，Parp1 的缺失消除了异常升高的 ADP-核糖水平，增加了小脑中的神经元密度，并改善了运动性能，即使对单链断裂修复没有影响。 霍克等人（2017） 提出 PARP1 可能是治疗与未修复的单链 DNA 断裂相关的小脑共济失调的药物靶点。

▼ 动物模型

霍克等人（2017） 指出，小鼠中 Xrcc1 的种系缺失会导致胚胎死亡。 大脑中条件性删除 Xrcc1 基因的小鼠表现出小脑共济失调，小脑颗粒神经元凋亡增加，小脑中间神经元数量减少，浦肯野细胞电生理尖峰活性降低。 这些变化与小脑 ADP-核糖水平升高和 Parp1 过度激活有关。 Parp1 的缺失消除了 ADP-核糖水平的升高，增加了小脑中的神经元密度，并改善了运动性能，即使对单链断裂修复没有影响。 数据表明，在缺乏 Xrcc1 依赖性单链断裂修复的情况下，Parp1 过度激活，导致小脑神经元丢失和/或功能障碍。