DNAJ/HSP40 同源物，亚科 B，成员 2； DNAJB2

热休克蛋白，DNAJ 样 1；HSJ1
热休克 40-KD 蛋白 3；HSPF3

HGNC 批准的基因符号：DNAJB2

细胞遗传学位置：2q35 基因组坐标（GRCh38）：2:219,279,365-219,286,894（来自 NCBI）

▼ 描述

DNAJB2 基因编码热休克蛋白家族的分子辅助伴侣成员。这些蛋白质在正确的蛋白质折叠、对蛋白质错误折叠的响应以及错误折叠蛋白质的降解中发挥着重要的细胞作用（Blumen 等人的总结，2012）。

▼ 克隆与表达

大肠杆菌热休克蛋白 DnaJ 与蛋白质折叠和蛋白质复合物解离有关。Cheetham 等人通过使用针对配对螺旋丝蛋白的抗体筛选人类额叶皮层 cDNA 表达文库（参见 157140）（1992）鉴定了一个新基因 HSJ1，其序列与 DnaJ 相似。他们分离了对应于 2 个选择性剪接的 HSJ1 转录本的 cDNA，这些转录本的不同之处在于是否存在 1.1 kb 插入片段。缺少插入片段的 cDNA 编码 277 个氨基酸的推导蛋白，而含有插入片段的 cDNA 具有长 74 个氨基酸的替代 C 端序列。HSJ1 和 DnaJ 蛋白之间的相似性仅限于 N 末端区域。此外，HSJ1 蛋白的 N 端和中心区域与 DnaJ 的酵母同源物 SIS1 的这些区域具有序列相似性。使用抗 HSJ1 抗体对人脑匀浆进行蛋白质印迹分析，检测到表观分子质量约为 42 和 36 kD 的蛋白质。Northern blot 分析检测到人脑中 3.0-和 2.0-kb HSJ1 转录本；在检查的其他组织中未发现 HSJ1 表达。RNase 保护分析表明 HSJ1 几乎只在大脑中表达，其中额叶皮层和海马体中的水平最高。人脑切片原位杂交检测到HSJ1 mRNA主要存在于神经元层。使用抗 HSJ1 抗体对人脑匀浆进行蛋白质印迹分析，检测到表观分子质量约为 42 和 36 kD 的蛋白质。Northern blot 分析检测到人脑中 3.0-和 2.0-kb HSJ1 转录本；在检查的其他组织中未发现 HSJ1 表达。RNase 保护分析表明 HSJ1 几乎只在大脑中表达，其中额叶皮层和海马体中的水平最高。人脑切片原位杂交检测到HSJ1 mRNA主要存在于神经元层。使用抗 HSJ1 抗体对人脑匀浆进行蛋白质印迹分析，检测到表观分子质量约为 42 和 36 kD 的蛋白质。Northern blot 分析检测到人脑中 3.0-和 2.0-kb HSJ1 转录本；在检查的其他组织中未发现 HSJ1 表达。RNase 保护分析表明 HSJ1 几乎只在大脑中表达，其中额叶皮层和海马体中的水平最高。人脑切片原位杂交检测到HSJ1 mRNA主要存在于神经元层。

DNAJB2 同工型 b 在大脑中比同工型 a 更丰富（Borrell-Pages et al., 2006）。

▼ 基因结构

DNAJB2 基因包含 10 个外显子，编码 2 个主要转录本，异构体 a，由外显子 2-10 编码，异构体 b，由外显子 2-9 编码（Blumen 等人总结，2012）。

▼ 测绘

国际辐射混合定位联盟将 HSJ1 基因定位到 2 号染色体（Cda0vf12）。

▼ 基因功能

博雷尔-佩吉斯等人（2006）发现 Hsj1 蛋白保护大鼠纹状体神经元免受多聚 Q-亨廷顿蛋白（613004）诱导的细胞死亡。Hsj1a 通过充当展开错误折叠蛋白质的典型分子伴侣来减少核内包涵体，而 Hsj1b 通过抑制细胞死亡而具有神经保护作用，而对多聚 Q-亨廷顿蛋白聚集没有任何重大影响。Hsj1b 通过促进神经元细胞高尔基体释放 BDNF（113505）来介导其有益作用。亨廷顿病（HD; 143100）患者的死后脑组织显示，与对照组相比，HSJ1b 水平显着降低。使用转谷氨酰胺酶抑制剂胱胺进行治疗，可以增加小鼠神经元细胞和亨廷顿病小鼠模型中的 Hsj1b 水平和 BDNF 水平，并显示出神经保护作用。

布鲁门等人（2012）证明，任一 DNAJB2 同工型的共转染都会减少运动神经元样细胞中突变型 SOD1（147450）的聚集。当两种异构体都转染到这些细胞中时，抗聚集作用甚至更加明显。这些发现表明 DNAJB2 对运动神经元具有神经保护作用。

▼ 分子遗传学

Blumen 等人在 3 名同胞中，父母为摩洛哥裔以色列人，患有常染色体隐性遗传性远端脊髓性肌萎缩症 5（DSMA5；614881）（2012）鉴定出 DNAJB2 基因中的纯合剪接位点突变（604139.0001）。通过纯合性作图和候选基因测序来鉴定突变。与对照相比，患者成纤维细胞显示 DNAJB2 同工型 b 水平降低，并且与对照相比，DNAJB2 的核和细胞质表达降低。将DNAJB2截短突变体转染至运动神经元样细胞中并不会减少突变体SOD1的聚集，而转染野生型DNAJB2则抑制聚集。研究结果表明，DNAJB2 功能的丧失在这种疾病中起着决定性作用。该疾病的特点是年轻时出现缓慢进行性远端肌肉无力和萎缩，导致步态障碍和反射丧失。感觉和认知没有受到损害。对另外 40 名远端脊髓性肌萎缩症患者的 DNAJB2 基因编码外显子进行直接测序，未发现任何突变。

2 姐妹，由土耳其近亲父母所生，具有 DSMA5、Gess 等人（2014）鉴定出 DNAJB2 基因中的纯合剪接位点突变（604139.0002）。该突变被证明会导致蛋白质表达丧失。该先证者来自一个由 90 名常染色体隐性遗传性神经病患者组成的更大队列，他们接受了基因研究。

Gess 等人在 2 名年轻的奥地利姐妹中发现了 DSMA5 和感觉神经病（2014）鉴定出 DNAJB2 基因中的纯合错义突变（Y5C; 604139.0003）。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，它与家族中的疾病分离，并且在几个大型公共数据库中不存在。然而，没有进行功能研究。该先证者来自一个由 90 名常染色体隐性遗传性神经病患者组成的更大队列，他们接受了基因研究。Schabhuttl 等人此前已在该家族中发现了 Y5C 突变（2014），他报告该家庭为 HMNS-R1 家庭。这些发现扩大了与 DNAJB2 突变相关的表型，包括感觉神经病。盖斯等人。

▼ 等位基因变异（3 个选定示例）：

.0001 脊髓性肌萎缩，远端，常染色体隐性，5
DNAJB2，IVS5DS，GA，+1
Blumen 等人在 3 名同胞中，父母为摩洛哥裔以色列人，患有常染色体隐性遗传性远端脊髓性肌萎缩症 5（DSMA5；614881）（2012）在 DNAJB2 基因外显子 5 的供体剪接位点（352+1G-A）中鉴定出纯合的 G 到 A 转换，导致添加 2 个含有部分或完全保留外显子 5 的异常转录本，并导致过早终止。然而，在患者成纤维细胞中也检测到野生型 DNAJB2 转录物。未受影响的母亲是杂合突变，在 400 条欧洲或 120 条摩洛哥犹太人对照染色体中未发现这种突变。通过纯合性作图和候选基因测序来鉴定突变。与对照相比，患者成纤维细胞的 DNAJB2 同种型 b 水平降低，并且同种型 a 表达缺失。免疫荧光研究表明，与对照组相比，患者成纤维细胞中 DNAJB2 的核和细胞质表达降低。将 DNAJB2 截短突变体转染到运动神经元样细胞中不会减少突变体 SOD1（147450）的聚集，而转染野生型 DNAJB2 会抑制聚集。研究结果表明，DNAJB2 功能的丧失在这种疾病中起着决定性作用。

.0002 脊髓性肌萎缩症，远端，常染色体隐性遗传，5
DNAJB2，IVS4DS，GA，+1
Gess 等人有 2 名姐妹，她们的父母是土耳其近亲，患有常染色体隐性遗传性远端脊髓性肌萎缩症 5（DSMA5；614881）（2014）在 DNAJB2 基因（c.229+1G-A）的内含子 4 中发现了纯合的 G 到 A 转变。该突变是通过直接测序发现的，与家族中的疾病分离，并且不存在于 dbSNP（版本 138）、1000 个基因组计划或外显子组变异服务器数据库、超过 2,000 个外显子组的内部数据库或 96 个土耳其对照个体中。患者白细胞显示异常转录物，其中保留了内含子 4，在内含子 4 的位置 102 处引入了提前终止密码子。患者成纤维细胞的蛋白质印迹分析显示 DNAJB2 蛋白的两种亚型均丢失。研究结果与功能丧失一致。

.0003 脊髓性肌萎缩症，远端，常染色体隐性遗传，5
DNAJB2，TYR5CYS
Gess 等人在 2 名奥地利姐妹中年轻时发病，患有常染色体隐性远端脊髓性肌萎缩症 5 和感觉神经病（DSMA5; 614881）（2014）鉴定出 DNAJB2 基因中的纯合 c.14A-G 转变，导致高度保守残基处的 tyr5 至 cys（Y5C）取代。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离，并且不存在于 dbSNP（版本 138）、1000 基因组计划、外显子组变异服务器数据库或包含 2,000 多个外显子组的内部数据库中。没有对该变体进行功能研究。Schabhuttl 等人此前已在该家族中发现了 Y5C 突变（2014），他报告该家庭为 HMNS-R1 家庭。这些发现扩大了与 DNAJB2 突变相关的表型，包括感觉神经病。盖斯等人（2014）诊断姐妹俩患有 2 型腓骨肌萎缩症。