家族性高胆固醇血症，3； FHCL3

高胆固醇血症，常染色体显性遗传，3； HCHOLA3
FH3

此条目中代表的其他实体：

包含低密度脂蛋白胆固醇水平定量性状基因座 1； LDLCQ1，包括

▼ 说明

家族性高胆固醇血症 3（FHCL3）是一种常染色体显性遗传的脂质代谢疾病，其特征是血浆中低密度脂蛋白颗粒选择性增加，导致肌腱和皮肤黄色瘤、角膜弓和冠状动脉疾病（Varret 等人总结，1999）。

有关高胆固醇血症遗传异质性的一般描述和讨论，请参见 143890。

瓦雷特等人（1999）报道了一个法国 3 代大家庭（HC2），其中 7 人患有高胆固醇血症。与年龄和性别匹配的法国人相比，所有受影响成员的总胆固醇水平都高于 97%。先证者是一名 36 岁女性，17 岁时测定总胆固醇为 3.32 g/l，LDL-C 为 2.36 g/l，HDL-C 为 0.48 g/l，甘油三酯为 0.61 g/l，角膜弓为 0.61 g/l。她的姐姐 40 ，20 岁时被检查出有相似的血脂水平、角膜弓、肌腱黄瘤和黄斑瘤。

哈达德等人（1999）报道了一个大的犹他家族（K1173）分离高胆固醇血症。在该家系中，LDL 水平（平均 237 +/-70）与 LDL 受体基因突变的家族性高胆固醇血症家系（FHCL1；606945）相似，即使在年轻时外显率也是完全的。甘油三酯水平显着低于 FHCL1 谱系，但平均年龄和体重指数也较低。肌腱黄色瘤或冠状动脉疾病的发生率没有差异。

▼ 遗传

Varret 等人报道了法国家庭中高胆固醇血症的遗传模式（1999）与常染色体显性遗传一致。

▼ 测绘

瓦雷特等人（1999）鉴定了一个大型法国家系和另外 12 个患有常染色体显性高胆固醇血症的白种人家族，其中与 LDLR 基因（606945）和 APOB 基因（107730）的连锁被排除，这涉及一个新的基因座，他们将其命名为 FH3。在标记 D1S2892 和 D1S2722 处获得重组分数为 0.0 时的对数分数为 3.13。瓦雷特等人（1999）将 FH3 基因座定位在 1p34.1-p32 处，间隔为 9-cM。异质性测试表明，大约 27% 的非 LDLR/非 APOB 常染色体显性高胆固醇血症家族与 FH3 存在关联，这意味着第四个基因座的存在。

亨特等人（2000）在犹他州的一个亲属中发现了家族性高胆固醇血症（K1173），先前由 Haddad 等人描述过（1999），对应到 1p32。亨特等人（2000）将这种疾病定位到标记 D1S2130 和 D1S1596 之间大约 17 cM 的区域。该区域似乎与 Varret 等人发现的与法国和西班牙家庭严重高胆固醇血症有关的区域重叠（1999）。 Timms 等人通过扩展 K1173 谱系并增加感兴趣区域内的标记密度（2004）缩小了链接区域。他们还发现了具有相同微卫星单倍型的其他家族。尽管 K1173 家族中的所有单倍型携带者都受到影响，但新发现的家族中的单倍型携带者并未受到影响，这表明因果突变是在这些谱系与共同祖先分歧后发生的。

▼ 分子遗传学

阿比法德尔等人（2003）使用法国家族（HC92）进行了定位克隆，其中连锁最初由 Varret 等人鉴定（1999）和 23 个法国家庭，其中 LDLR（606945）和 APOB（107730）的参与已被排除为致病突变位点。发现关键区域包含 41 个基因，其中包括 PCSK9（607786）。他们在 3 个患有高胆固醇血症的法国家庭中发现了 PCSK9 突变（607786.0001 和 607786.0002）。

Haddad 等人研究的犹他州家系（K1173）家族性高胆固醇血症患者的染色体 1p32 区域基因突变筛查（1999）和亨特等人（2000），蒂姆斯等人（2004）在 PCSK9 基因中发现了 D374Y（607786.0003）突变。

Cohen 等人在 64 名血浆低密度脂蛋白胆固醇（LDLCQ1）水平较低的非洲裔美国人受试者中，有 3 名受试者（2005）在 PCSK9 基因中发现了一个无义突变（Y142X; 607786.0004）。