Hirschsprung病

内皮素属于有效的血管活性肽家族，其由3种异肽ET1（EDN1; 131240），ET2（EDN2; 131241）和ET3（EDN3; 131242）组成。内皮素家族肽可发挥多种具有不同效力的药理活性，表明存在ET受体亚型。高柳等（1991）描述了ET受体的2个不同的亚类，即ET1特异性和ET非选择性。Vane（1990）建议将特定于ET1的类型称为ETA，将非选择性类型称为ETB。Nakamuta等（1991）从人肝构建的cDNA文库中分离出编码人ETB受体的cDNA。肝细胞具有与诸如糖原分解等生物作用相关的大量ET受体。该cDNA具有一个开放解读码组，其编码具有442个氨基酸残基的蛋白质，相对质量为49,643。人ETB受体的推导氨基酸序列分别与大鼠肺ETB受体和牛肺ET1特异性受体的同源性为88％和64％。小川等（1991）同样从人胎盘cDNA文库中分离出非异肽选择性人内皮素受体。预测的蛋白质具有442个氨基酸，跨膜拓扑结构类似于其他G蛋白偶联受体。

Elshourbagy等（1996）分离了内皮素-B受体的新型剪接变体，他们称其为ETB-SVR。除了细胞内C端结构域外，ETB-SVR受体的序列与ETRB相同。ETB-SVR受体在肺，胎盘，肾脏和骨骼肌中以2.7-kb的mRNA表达。

细胞遗传学位置：13q22.3
基因座标（GRCh38）：13：77,895,480-77,975,526

▼ 基因功能
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Elshourbagy等（1996）用ETB-SVR或ETRB转染了COS细胞，发现两种受体都与ET1结合。但是，虽然ETRB转染的细胞对ET1的反应是肌醇磷酸酯积累和细胞内酸化的增加，但ETB-SVR转染的细胞却没有表现出对ET1的任何反应。这些数据提示Elshourbagy等（1996） ETB-SVR和ETRB在功能上是不同的，并且C末端氨基酸序列的差异决定了功能的耦合。

为了调查妊娠特异性激素环境对ET1和ET1受体（EDNRA；131243）表达的影响，Bourgeois等人（1997）研究了干绒毛血管的肌肉层是否可能是ET1表达的位点。作者发现，尽管EDNRA和EDNRB均存在于干绒毛血管中，但胎盘血管平滑肌细胞仅表达EDNRA。

Maggi等（2000）证明在源自人胎儿嗅觉上皮的FNC-B4细胞中，性类固醇和加味剂均调节GnRH的分泌。他们在这种分泌GnRH的神经元细胞中发现了EDN1的生物活性。原位杂交和免疫组化显示EDN1及其转化酶（ECE1; 600423）在胎儿嗅觉粘膜和FNC-B4细胞中均存在。放射性标记的EDN1和EDN3的实验强烈表明存在2类结合位点，分别对应于ETA（16,500个位点/细胞）和ETB受体（8,700个位点/细胞）。使用选择性类似物的功能研究表明，这两类受体在分泌人GnRH的细胞中具有不同的功能。ETA受体亚型介导细胞内钙和GnRH分泌的增加。

内皮素-1在肾小管和其他组织中抑制活性Na-K转运高达50％（Zeidel等，1989）。Okafor and Delamere（2001）指出房水中低水平的ET1的存在以及从睫状突中释放ET1的潜力表明晶状体可能在体内暴露于ET1。他们研究了ET1对猪晶状体中Na-K主动转运的影响。他们的结果表明，ET1通过激活EDNRA和EDNRB抑制了主动晶状体Na-K的转运。ET受体的活化还引起培养的晶状体上皮细胞中细胞质钙浓度的增加。对ET1的两种反应似乎都具有酪氨酸激酶步骤。

EDNRB的5个主要区域是一个复杂的CpG岛，在岛内引发了4个孤立的转录本。包等（2001年）分析了甲基化与人体组织中EDNRB表达之间的关系。CpG岛在正常的前列腺和膀胱组织中未甲基化，而在结肠上皮细胞中则甲基化。来自这些组织的肿瘤的DNA经常被甲基化。对CpG岛中11个单个CpG位点的分析表明，在正常组织中，一些肿瘤和癌细胞系中具有高甲基化水平的特定位点也被甲基化，表明这些位点可能是进一步从头甲基化的焦点。5-prime区域内小区域中的低甲基化水平与最靠前5个prime的转录物的表达有关，而转录起始位点下游200至1000 bp的几乎完全甲基化不会阻止该转录物的表达。用5-氮杂-2-prime-deoxycytidine处理诱导所有4个EDNRB转录本的转录激活。作者得出的结论是，在EDNRB 5-prime区域存在差异性，组织依赖性甲基化，而在转录起始位点立即3-prime的超甲基化不会阻止启动。他们进一步提出了从特定甲基化热点开始的从头甲基化的扩散机制。

内皮素-1由正常皮肤中的角质形成细胞合成，并在皮肤损伤后局部释放。它能够通过其对局部伤害感受器的内皮素A受体的作用触发疼痛，但同时通过内皮素B受体产生镇痛作用。Khodorova等（2003年）绘制了一种内源性镇痛回路，其中内皮素-B受体的激活诱导角质形成细胞释放β-内啡肽，并激活与阿片受体相连的G蛋白偶联的内向整流钾通道（GIRK，也称为Kir-3）。在伤害感受器上。这些结果表明存在控制皮肤周围疼痛的内在反馈机制，并将角质形成细胞建立为内皮素-B受体操纵的阿片样物质池。

使用基因表达谱，Iwashita等（2003）确定相对于全胎儿RNA，与大肠神经病相关的基因在大鼠肠道神经rest干细胞中高度上调。表达最高的基因是GDNF（600837），SOX10（602229），GFRA1（601496）和EDNRB。在RET（164761）中观察到最高的表达，这被发现对于肠道神经neural干细胞迁移是必需的。GDNF促进了神经rest干细胞在培养物中的迁移，但不影响其存活或增殖。Iwashita等人的观察（2003）通过定量RT-PCR，流式细胞仪和功能分析得到证实。

Wang等（2006年）评估了EDNRB在人青光眼视神经中的表达以及EDNRB与星形胶质细胞之间的空间关系。与年龄相匹配的对照组相比，人青光眼性视神经中EDNRB阳性免疫反应的频率明显更高（9/16对1/10）。EDNRB与星形胶质细胞共定位，在青光眼中定量更高。Wang等（2006年）得出结论，患病的视神经中EDNRB免疫反应性增强及其与星形胶质细胞的相关性提示神经胶质内皮素系统可能参与神经元变性的病理机制。

Buckanovich等人使用人类卵巢癌的显微解剖的肿瘤内皮细胞的转录谱（2008）发现ETBR的过表达与肿瘤浸润淋巴细胞的缺乏和患者生存时间短有关。ETBR抑制剂在体外增加了T细胞对人内皮的粘附，这种作用被ICAM1（147840）阻滞或一氧化氮供体治疗所抵消。用ETBR抑制剂治疗的小鼠显示出增加的Icam1依赖性T细胞归巢于肿瘤。ETBR抑制剂治疗可在其他情况下无效的免疫治疗中实现肿瘤应答，而不会改变全身性抗肿瘤免疫应答。Buckanovich等（2008年） 他提出，混合的ETAR-ETBR阻断剂可以通过ETAR同时靶向肿瘤细胞，并通过血管ETBR增强抗肿瘤免疫机制。

▼ 基因结构
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新井等（1993）证明人类基因组包含一个单拷贝的ETRB基因，该基因跨越24 kb，包含7个外显子和6个内含子。每个内含子都出现在编码区假定跨膜结构域的边界附近。

▼ 测绘
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使用人类/啮齿动物的体细胞杂交细胞系，Arai等（1993）将ETRB基因分配给人类13号染色体。

▼ 生化特征
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晶体结构

Shihoya等（2016）报道了人类内皮素B型受体的晶体结构，其无配体形式并与内源性激动剂内皮素-1（131240）复合。结构和突变分析揭示了内皮素-1和-3之间异肽选择性的机制。跨膜螺旋1、2、6和7以几乎不可逆的方式移动并包裹整个内皮素肽。激动剂诱导的构象变化遗传到受体核心和细胞质G蛋白偶联界面，并可能在TM6中诱导构象柔性。与M2毒蕈碱受体（CHRM2; 118493）的比较表明，AG类蛋白偶联受体具有共同的信号转导机制。

▼ 分子遗传学
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对Hirschsprung疾病的易感性2

Puffenberger等（1994）提供了证据，Hirschsprung疾病（HSCR2; 600155），一种明显的多基因疾病，在某些情况下可能导致内皮素B受体基因突变。EDNRB是候选基因，因为它与HSCR2一样定位于13号染色体的相同区域。trp276到Cys突变（W276C; 131244.0001）对剂量敏感，因为纯合子和杂合子分别有74％和21％的患HSCR的风险。对于所有临床形式的HSCR，男性中大肠发生率高于女性，并且特定EDNRB突变也是如此。但是，在门诺人中，至少有5名巨结肠患者似乎没有携带大多数受影响的成员中存在的W276C EDNRB突变，这表明尚未发现HSCR易感基因。

Kusafuka等（1996年）分析了41位HSCR患者中EDNRB基因突变的7个外显子。检测到两个新的突变（131244.0003和131244.0004）。两名具有新突变的患者均为杂合子。没有提供有关这两个病例的家族的信息，但是推测是它们代表了新的突变。Amiel等（1996）报道了散发的HSCR病例中杂合状态的EDNRB基因中的3个错义突变。Chakravarti（1996）列出了截至那时为止在Hirschsprung疾病病例中鉴定出的EDNRB基因的12个突变。

田中等人在日本非近交人群中分离出的31例Hirschsprung病病例中（1998）在EDNRB基因中发现了3个新突变：分别在核苷酸311（N104I）和1170（S390R）处进行了2个转换，从A到T和C到A，在核苷酸325（C109R）进行了从T到C的转换。在中国仓鼠卵巢细胞中的体外功能表达研究表明，N104I受体显示出与野生型几乎相同的结合亲和力和功能特性，并且可能代表了多态性。另一方面，尽管S390R没有改变结合亲和力，但是它引起配体诱导的细胞内钙增加和对腺苷酸环化酶活性的抑制的降低，显示了细胞内信号传导的损害。事实证明，C109R受体是一种异常的44 kD蛋白，与内皮素-1的亲和力极低，并位于细胞核附近，并且不会转移到质膜中。

Chakravarti（1996）估计，RET（164761）突变约占HSCR病例的50％，而EDNRB突变约占5％。短段HSCR发生在约25％的RET引起的病例和95％以上的EDNRB相关的病例中。尽管除了HSCR（例如131244.0002）之外，EDNRB基因的纯合性还可能引起耳聋和色素异常，但尚未观察到RET的纯合表型。

Carrasquillo等（2002年）指出，尽管已经鉴定出8个具有可与Hirschsprung疾病相关的突变的基因，但单个基因座上的突变既不是造成临床疾病的必要条件，也不是引起临床疾病的充分方法。他们使用2,083个微卫星和SNPs和一种新的多点连锁不平衡方法对43个门诺族家庭三人（父母和受影响的孩子）进行了全基因组关联研究，以寻找由共同祖先引起的关联。他们确定了10q11、13q22和16q23的易感基因座（HSCR8; 608462）; 他们发现13q22的基因是EDNRB，10q11的基因是RET。RET和EDNRB等位基因在受累个体中具有统计学上的显着联合遗传，而Ret-null和Ednrb亚同形花斑等位基因之间的小鼠交配中的神经节病不互补，提示EDNRB和RET之间存在上位性。研究结果表明，RET和EDNRB突变之间的遗传相互作用是这种复杂疾病的潜在机制。

Sanchez-Mejias等（2010）使用高效液相色谱法筛选了来自西班牙的196例Hirschsprung病患者的EDN3（131242）和EDNRB基因。他们在EDNRB基因中发现了25个序列变异。其中有17篇是新颖的。Sanchez-Mejias等（2010年）从EDNRB外显子1筛选了一个5个主要方向的外显子，以前从未在HSCR中进行过分析。包括该额外的外显子会导致一个转录物变体，称为EDNRB-δ-3，相对于常规EDNRB，该蛋白质的N端区域具有89个额外的氨基酸。Sanchez-Mejias等（2010年）在这个额外的外显子的5个引物非翻译区检测到3个序列变异。最显着的发现是在散发的Hirschsprung病患者中检测到编码突变lys15-to-ter（131244.0009）。

瓦登堡综合症4A型

Puffenberger等（1994年）发现，一些门诺石具有与非肠型相关的HSCR，包括双色伊利德斯（6.3％），色素沉着（2.5％），感音神经性听力减退（5.1％）和白额前锁（7.6％），让人联想到Shah-Waardenburg综合征（WS4A；277580）。Puffenberger等（1994）提出，这些非肠溶性特征代表了W276C突变的多效作用。他们指出，老鼠花斑突变's'表现出白表皮斑点是唯一的表型性状，而花斑致命的老鼠's（l）'除了白外壳色外还具有大冒号（Lane，1966）。Hosoda等（1994） 发现Ednrb小鼠的有针对性的自然突变（“ piebald-致命的”）导致了与斑点毛色相关的巨结肠。

ABCD综合症

Gross等报道了 一个患有ABCD综合征的儿童（600501）（1995），Verheij等（2002）在EDNRB基因中鉴定了纯合的无意义突变（131244.0008）。Verheij等（2002年）得出结论，ABCD综合征不是一个单独的实体，而是Shah-Waardenburg综合征（WS4）的一种表达。

▼ 动物模型
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大鼠常染色体隐性隐性“斑点致死”（s1）突变的特征是在整个结肠和远端小肠中均不存在壁内神经节细胞，因此类似于人赫氏弹簧病。Ceccherini等（1995）排除了sl与2个候选基因RET原癌基因的连锁（RET; 164761）和内皮素3; 然而，在EDNRB和sl表型之间发现了高度显着的lod得分（在theta = 0.0时Z = 47.05）。重建大鼠基因的外显子-内含子结构，并筛选sl大鼠的每个外显子突变。证实了一个301 bp的间隙缺失，包括第一个编码外显子（外显子2）的远端和相邻内含子的近端。该缺失导致2个转录产物，比野生型cDNA短270和238bp。Gariepy等（1996）结果表明该缺失与sl表型完美共聚。缺失导致产生异常剪接的EDNRB mRNA，其缺少G蛋白偶联受体的第一和第二推定跨膜结构域的编码序列。放射性配体结合测定法揭示了纯合的sl / sl大鼠组织中不可检测的功能性EDNRB水平。因此，作者得出结论，EDNRB在人类，小鼠和大鼠这3种哺乳动物的2种神经c衍生细胞谱系，表皮黑素细胞和肠神经元的正常发育中起着至关重要的作用。他们指出，如果可以从致死性巨结肠表型中拯救出SL大鼠，那么缺乏EDNRB的大鼠可能在健康和疾病的成年生理学研究中被证明是有价值的。

Gariepy等（1998）证明了在正常大鼠发育过程中，EDNRB mRNA的表达方式与整个肠道定植过程中肠神经系统（ENS）前体的表达相一致。他们使用了人类多巴胺-β-羟化酶（DBH; 223360）启动子以指导EDNRB的转基因表达在sl / sl大鼠中定植于ENS前体。DBH-EDNRB转基因弥补了这些大鼠内源性EDNRB的不足，并阻止了先天性肠神经节的发展。转基因对毛色斑点没有影响，表明在ENS发育中EDRNB表达的关键时间开始于黑素细胞谱系与ENS谱系和普通前体的分离。转基因剂量影响先天性肠缺陷的发生率和严重程度，提示在ENS发育中EDNRB激活下游的剂量依赖性事件。

Shin等（1997）试图通过研究小鼠Ednrb基因中的4个隐性少年致死等位基因来鉴定EDNRB功能的重要结构域，这些基因是由辐射或化学诱变剂产生的。在3中鉴定出分子缺陷；与成人大脑中的Ednrb mRNA正常水平相关的1个突变中，该突变似乎影响了重要的调控元件，这些元件在发育过程中介导了该基因的表达。

致命性小马驹综合症（LWFS）是马的先天性异常，类似于Hirschsprung疾病，其特征是白大衣颜色和肠神经节病。为了研究LWFS的分子基础，Yang等（1998）结果表明，马EDNRB的全长cDNA包含一个1,329-bp的开放解读码组，编码443个氨基酸残基。预测的氨基酸序列分别与人，牛和小鼠/大鼠EDNRB序列具有89％，91％和85％的同一性，但与人，牛和大鼠EDNRA序列仅具有55％的同一性。当纯合时，发现在EDNRB蛋白的预测的第一个跨膜结构域中，将异亮氨酸变为赖氨酸的二核苷酸突变TC-to-AG是LWFS的基础。杂合状态导致“过度”表型。二核苷酸突变涉及353和354位核苷酸。以前已经知道，LWFS的产生最常见的方式是将具有过度颜色模式的马交配。

Metallinos等（1998）还表明，EDNRB的ile118-to-lys错义突变是致命的白色小马驹综合征的原因。特定斑点马之间的繁殖通常被描述为框架过大，与它们的父母相比，它们产生的小马驹全是白色或几乎全白，并在严重肠梗阻出生后不久死亡。这些驹患有神经节病，其特征是从远端小肠到大肠缺乏粘膜下和肌间神经节，类似于人Hirschsprung病。Metallinos等（1998）发现纯合子中发生致命的白色小马驹综合征。杂合子显示框架过度模式。带有Tobiano标记的马匹包含一些载体，表明Tobiano对上覆框是上位的。另外，一些被确认为携带者的马没有公认的大衣模式表型，表明该突变的渗透率不完全。Santschi等（1998）同样研究了美国漆马父母的overo外套图案血统出生的驹中ileo-to-lys变化的致命致命性白色综合症。

为了确定在胚胎发生过程中何时需要EDNRB信号传导，Shin等人（1999）利用四环素诱导系统来产生在胚胎发生的不同阶段表达Ednrb的小鼠品系。Shin等（1999年）确定在胚胎第10天到12.5天之间神经of发育受限期间需要Ednrb。Shin等（1999年）得出结论，黑皮母细胞和肠神经母细胞的迁移都需要EDNRB。

内皮素B受体在血管稳态中的作用是有争议的，因为该受体在体内具有升压和降压作用。具斑点的致死大鼠在内皮素B受体基因中自然缺失，从而完全消除了功能性受体的表达。由于先天性末梢肠神经节的缺失，这种突变的纯合子在出生后不久就死亡。使用多巴胺羟化酶-EDNRB转基因从这种发育缺陷中进行纯合大鼠的基因拯救，导致了ETB缺陷的成年大鼠Gariepy等人（2000年）。在缺乏钠的饮食中，大鼠表现出正常的动脉血压，但是在高钠饮食中，纯合s1大鼠变得严重高血压。当阿米洛利阻断了上皮钠通道时，盐喂养的大鼠恢复了正常压力。Gariepy等（2000年）得出结论，获救的sl / sl大鼠是重度盐敏感性高血压的新型单基因座遗传模型。结果表明这些大鼠是高血压的，因为它们缺乏对肾上皮钠通道的正常滋补抑制作用。

松岛等（2002年）描述了一种新型突变小鼠，其Ednrb基因具有突变，并提出将其作为Waardenburg综合征4（WS4; 277580）或Waardenburg-Shah综合征，它结合了Hirschsprung病和Waardenburg综合征的特征。这些突变体具有混合的遗传背景和广泛的白色斑点。他们由于巨结肠而在出生后2至7周内死亡；巨结肠远端的结肠缺乏Auerbach丛细胞。这些突变体对声音无反应，耳蜗的血管纹缺乏中间细胞，即神经c衍生的黑素细胞。与人类WS4一样，遗传是常染色体隐性遗传。繁殖分析表明，WS4小鼠与花斑致死和JF1小鼠等位，它们在Ednrb基因中也发生了突变。突变分析表明，由于外显子2和3的缺失，Ednrb基因缺少318个编码跨膜结构域的核苷酸。内皮素3（131242）及其受体是黑素细胞和Auerbach神经丛细胞正常分化和发育所必需的。

Carpenter等（2003年）研究了EDNRB缺乏大鼠的肺水肿形成。在常氧状态下，EDNRB-/-大鼠的肺血管渗漏明显多于杂合子或对照组。缺氧会增加血管渗漏，无论基因型如何，缺氧EDNRB缺陷型大鼠的渗漏比缺氧对照组要多。EDNRB缺乏的大鼠在正常氧和缺氧状态下肺内皮素水平较高。在缺氧和缺氧的EDNRB缺损大鼠中，肺缺氧诱导因子-1-α（HIF1A; 603348）和血管内皮生长因子（VEGF; 192240）的水平更高，而EDNRA拮抗作用均降低了这两种水平。EDNRA阻滞和VEGF拮抗作用均可减少缺氧EDNRB缺陷大鼠的血管渗漏。Carpenter等（2003年）结论是，EDNRB缺乏的大鼠在常氧状态下表现出夸张的肺血管蛋白渗漏，低氧加剧了渗漏，并且这种作用部分归因于内皮素介导的肺VEGF含量的增加。

肠道神经系统（ENS）的前体向结肠的迁移需要在规定的时间表达EDNRB基因。在小鼠研究中，Zhu等人（2004年）发现了Ednrb保守的时空ENS增强剂。当ENS前体接近结肠时，该1-kb增强子被激活，内源性Ednrb位点的增强子部分缺失，导致色素沉着的小鼠死于巨结肠。在Ednrb ENS增强子中，他们确定了与Hirschsprung疾病相关的SRY染色体连锁转录因子Sox10（602229）的结合位点，对这些位点的突变分析表明，SOX10可能在调节ENS中的EDNRB方面具有多种作用。

Cantrell等（2004年）测试了B6C3FeLe.Sox10（Dom）小鼠谱系中内皮素信号传导途径中的基因与神经节病严重程度之间的关联。单基因座关联分析确定了EdnrB和Sox10之间的相互作用。F2交叉子代的进一步分析证实，EdnrB等位基因对Sox10（Dom / +）表型的影响非常显着。EdnrB处的C57BL / 6J等位基因与Sox10（Dom）突变体中的渗透率增加和更严重的神经节病相关。EdnrB和Sox10突变体之间的杂交证实了这种基因相互作用，双突变子代表现出明显更严重的神经节病。EdnrB突变体的背景菌株进一步影响了Sox10 / EdnrB双突变子代的表型，这暗示了其他修饰子对该表型的作用。

在成年转基因小鼠中，条件性心脏限制型ET1过表达（2004年）观察到核因子κB（见164011）易位，细胞因子表达，炎症和肥大，导致扩张的心肌病，充血性心力衰竭和转基因诱导后5周内死亡。联合使用EDNRA / EDNRB拮抗剂观察到生存期显着延长，而使用EDNRA选择性拮抗剂则没有观察到生存期延长，这与EDNRB在该模型中的重要作用相一致。

▼ 等位基因变异体（9个示例）：
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.0001 HIRSCHSPRUNG疾病，易感性至2
包括WAARDENBURG综合征4A型
EDNRB，TRP276CYS
Puffenberger等人在一个广泛的门诺石族中引发了许多赫希斯普氏病病例（600155）（1994）在EDNRB基因的外显子4中发现了G-T错义突变，导致高度保守的色氨酸-276残基被G蛋白偶联受体的第五个跨膜螺旋中的半胱氨酸残基（W276C）取代。 。突变的W276C受体在转染的细胞中表现出配体诱导的Ca（2+）瞬态水平的部分损伤。在74％的W276C纯合子和21％的W276C杂合子中观察到HSCR。除HSCR以外，还提示有Waardenburg-Shah综合征的非肠道表现（WS4A；277580）在具有这种突变的个体中观察到：双色伊利德占6.3％，色素沉着不足2.5％，感音神经性听力损失占5.1％，白色前额占7.6％。

.0002 WAARDENBURG综合征，4A型
EDNRB，ALA183GLY
在有血缘突尼斯父母的两个女孩中，Attie等人（1995）描述了Waardenburg综合征和Hirschsprung病（277580）的特征。他们排除了RET和PAX3（606597）作为通过连锁分析的候选基因，但在EDNRB基因的外显子2中发现了纯合的错义突变。他们使用EDNRB基因两侧的微卫星DNA标记，显示2个受影响的同胞在这些基因座上是基因相同且纯合的，而2个未受影响的兄弟与受影响的姐妹共享的等位基因不超过1个。受影响的姐妹在第2外显子中显示出异常的SSCP模式，直接的DNA测序表明在183号密码子的第二个核苷酸处发生了C-to-G转换，预计会导致第三个跨膜中的丙氨酸（A183G）取代丙氨酸。 EDNRB的域。研究的父母和1名健康兄弟是A183G突变的杂合子。受影响的姐妹均未患有反乌托邦。但是，他们都患有耳聋，前额发白和虹膜异色症，

.0003 HIRSCHSPRUNG疾病，易感性，2
EDNRB，TRP275TER
Kusafuka 等人在单独的病例中出现了Hirschsprung病（600155）（1996年）确定了EDNRB基因核苷酸824的G到A过渡。该患者是杂合的，显然这代表了新的突变。神经节病病局限于直肠乙状结肠，没有相关的异常。该突变将TGG（trp）密码子转换为残基275的终止密码子。

.0004 HIRSCHSPRUNG疾病，易感性至2
EDNRB，1-BP惯性，878T
Kusafuka 等人在单独的病例中出现了Hirschsprung病（600155）（1996）发现EDNRB基因的核苷酸878后插入一个T。该患者是杂合的，可能代表了一个新的突变，尽管没有进行家庭研究。该突变导致移码，并在核苷酸894处提前终止翻译。神经节病仅限于降结肠，没有相关异常。

.0005 HIRSCHSPRUNG疾病，易感性至2
EDNRB，GLY57SER
Svensson等（1998年）描述了一个患有Hirschsprung病的家庭（600155），其RET基因（从arg982到cys；164761.0036）和EDNRB基因从gly57到ser（G57S）都有错义突变。在这个家庭中，有5个成员中的3个都有这两个突变，但只有1个男孩（具有男孩）具有赫氏弹簧病表型。Hofstra等（1997年）发现40例HSCR患者中有3例发生G57S突变，但180例对照染色体中有4例发现G57S突变。通过Svensson等人研究的对照（1998），指趾到410个控制染色体中的4个。在Svensson等人的家庭中（1998）母亲和女儿都携带了这两种突变；G57S突变以纯合状态存在于从父母双方那里继承了该突变的女儿中。家庭成员是杂合或纯合形式的G57S的健康携带者这一事实表明，性别依赖性基因剂量效应与Puffenberger等人观察到的相当（1994年）在门诺派族中出现了trp276-to-cys突变（131244.0001），其中存在创始人突变的杂合子和纯合子健康携带者。但是，男性的外在率较高。

.0006 HIRSCHSPRUNG疾病，易感性，2
EDNRB，SER305ASN
Auricchio等人在患有Hirschsprung病的患者中（600155）（1999年）发现了从未受影响的母亲那里继承的RET基因的沉默突变I647I（164761.0037）的双重杂合性，以及由健康父亲遗传的EDNRB错义突变S305N。在2位不同的患者中，他们在体内和体外均证实沉默的RET突变可干扰正确的转录，可能导致RET蛋白水平降低。同一患者中2种功能上重要的EDNRB和RET突变的共存提示在多基因HSCR疾病中这2种不同的跨膜受体之间存在直接的遗传相互作用。

Lek等（2016年）质疑该变体作为易感性等位基因的有效性，因为它在ExAC数据库中具有较高的全球等位基因频率（0.0089）。

.0007 WAARDENBURG综合征，4A型
EDNRB，ARG253TER
在一个患有Waardenburg-Shah综合征的家庭中（277580），Syrris等人（1999年）确定了EDNRB基因外显子3中的杂合C到T过渡，导致arg253到ter（R253X）取代，导致过早终止。在超过50个不相关的对照中未观察到该突变。数据证实了EDNRB在Waardenburg-Shah病的病因中的作用，并证明在这种疾病中，表型和基因型之间缺乏相关性，即使在同一个家庭中，疾病的表达也不尽相同。由Syrris等人研究的家庭（1999年）起源于非洲加勒比海地区，曾有感觉神经性耳聋，虹膜异色症和Hirschsprung病史。在这个家庭中没有滑膜炎，头发或皮肤色素沉着不足，以及反乌托邦。

.0008 ABCD综合征
EDNRB，ARG201TER
在先前由Gross等人描述的近亲库尔德人家庭中，患有ABCD综合征的第五名儿童（600501）（1995），Verheij等（2002年）确定在EDNRB基因纯合的C到T过渡，导致终止密码子替换为外显子3（R201X）中的精氨酸残基。患病的女婴表现出双侧耳聋，白化病，右侧颞枕区出现黑锁以及视网膜色素沉着的斑点。她还患有严重的肠道神经支配缺陷，并于5周龄时死亡。Verheij等（2002年）表明ABCD综合征不是一个单独的实体，而是Shah-Waardenburg综合征的一种表达（277580）。

.0009赫氏弹簧病，易感性，2
EDNRB，LYS15TER
Sanchez-Mejias等人在西班牙男性散发性Hirschsprung病患者中（600155）（2010）在EDNRB基因的核苷酸43确定了A到T转换，导致在密码子15（K15X）的赖氨酸到终止替换。除了从其继承孩子的父亲以外的其他任何家庭成员均未发现此突变。父亲没有患上大隐患。