腺苷酸环化酶 6； ADCY6

腺苷酸环化酶 6

HGNC 批准的基因符号：ADCY6

细胞遗传学位置：12q13.12 基因组坐标（GRCh38）：12:48,766,193-48,789,088（来自 NCBI）

▼ 描述

ADCY6 属于负责合成 cAMP 的腺苷酸环化酶（EC 4.6.1.1）家族（Ludwig 和 Seuwen，2002）。

▼ 克隆与表达

Ludwig和Seuwen（2002）通过半定量RT-PCR发现ADCY6主要在心脏、肾脏、前列腺、睾丸、卵巢、小肠、结肠中表达，在脑、胎盘、肺、胰腺、脾和胸腺中表达量较低。在肝脏中未检测到 ADCY6。

▼ 基因结构

Ludwig和Seuwen（2002）确定ADCY6基因包含21个外显子，跨度17.9 kb。

▼

通过体细胞杂交 DNA 的 Southern 印迹分析进行绘图，Gaudin 等人（1994）将 ADCY6 基因定位到 12 号染色体。Haber 等人使用同位素原位杂交（1994）将 ADCY6 基因定位到 12q12-q13。通过荧光原位杂交，Edelhoff 等人（1995）证实了 ADCY6 被分配到 12q13，并证明同源小鼠基因位于 15 号染色体的 F 区。

▼ 分子遗传学

Laquerriere 等人发现，来自近亲家庭的 2 名同胞患有轴状胶质型致死性先天性挛缩综合征（LCCS8；616287）（2014）鉴定出 ADCY6 基因中的纯合错义突变（R1116C; 600294.0001）。父母的突变是杂合的。

通过全外显子组测序，Gonzaga-Jauregui 等人（2015）在一名 LCCS8 男性患者（患者 1163）的 ADCY6 基因中发现了纯合错义突变（Y992C；600294.0002）。

通过基于三重奏的全外显子组测序，Agolini 等人（2020）在一名 LCCS8 女性患者中鉴定出 ADCY6 基因（600294.0003; 600294.0004）的复合杂合突变。每个亲本对于其中一种突变都是杂合的。

▼ 动物模型

Laquerriere 等人（2014）敲除斑马鱼中的 ADCY6 直向同源物。突变体在周围神经系统中表现出髓磷脂碱性蛋白表达的丧失，但雪旺细胞迁移和轴突生长没有缺陷。

▼ 等位基因变异体（4 个选定示例）：

.0001 致命性先天性挛缩综合征 8
ADCY6、ARG1116CYS
来自近亲家庭（A649）的 2 名同胞患有致命性多发性先天性关节挛缩症（LCCS8；616287），Laquerriere 等人（2014）在 ADCY6 基因的外显子 20 中鉴定出纯合 c.3346C-T 转换（c.3346C-T，NM_015270），导致 arg1116 到 cys（R1116C）取代。父母的突变是杂合的，在外显子组变异服务器或 dbSNP（版本 138）数据库中未发现该突变。斑马鱼中 ADCY6 直向同源物的敲低导致了类似的表型。

.0002 致命性先天性挛缩综合征 8
ADCY6，TYR992CYS
在一名患有致命性先天性多发性关节弯曲（LCCS8；616287）的男性患者（患者 1163）中，Gonzaga-Jauregui 等人（2015）鉴定出 ADCY6 基因中的纯合 tyr992-to-cys（Y992C）突变。该突变是通过全外显子组测序鉴定的。未进行功能研究。

阿戈里尼等人（2020）对 ADCY6 基因突变进行了分子建模，并预测 Y992C 突变会损害 G 蛋白对 ADCY6 的刺激和 AC 结构域的二聚化。

.0003 致命性先天性挛缩综合征 8
ADCY6，IVS7DS，GA，+1
在一名患有致命性先天性多发性关节弯曲症（LCCS8；616287）的女性患者中，Agolini 等人（2020）鉴定了 ADCY6 基因中的复合杂合突变：内含子 7 中的剪接突变（c.1535+1G-A, NM_015270.4）和 c.3007G-A 转换，导致 C2 结构域中的保守残基处由 glu1003 替换为 lys（D1003K; 600294.0004）。这些突变是通过基于三重奏的全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。每个亲本对于其中一种突变都是杂合的。D1003K 变体不存在于 gnomAD 数据库中。分子模型预测 D1003K 突变会损害 G 蛋白对 ADCY6 的刺激和 AC 结构域的二聚化。

.0004 致命性先天性挛缩综合征 8
ADCY6，GLU1003LYS
用于讨论 ADCY6 基因中的 c.3007G-A 转变（c.3007G-A，NM_015270.4），导致 glu1003 到 lys（D1003K）取代，该取代在关节病患者的复合杂合状态中发现多发性先天性多发性（LCCS8；616287），Agolini 等人（2020），参见 600294.0003。