ERB-B2 受体酪氨酸激酶 2； ERBB2

V-ERB-B2 禽红母细胞白血病病毒癌基因同源物 2
癌基因 ERBB2
癌基因 NGL，神经母细胞瘤或胶质母细胞瘤衍生；NGL
NEU
酪氨酸激酶型细胞表面受体 HER2；TKR1
HER2

此条目中代表的其他实体：

包括赫斯汀

HGNC 批准的基因符号：ERBB2

细胞遗传学位置：17q12 基因组坐标（GRCh38）：17:39,688,093-39,728,659（来自 NCBI）

▼ 克隆和表达

最初称为NEU的癌基因源自大鼠神经/胶质母细胞瘤细胞系（Yang-Feng等，1985）。它编码肿瘤抗原 p185，在血清学上与表皮生长因子受体 EGFR（131550）相关。

库森斯等人（1985）鉴定了酪氨酸激酶基因家族的潜在细胞表面受体，并通过克隆该基因对其进行了表征。其一级序列与人表皮生长因子受体的一级序列非常相似。由于看似与人类 EGF 受体关系密切，作者将该基因命名为 HER2。

森巴等人（1985）鉴定了一个 ERBB 相关基因 ERBB2，它不同于 ERBB 基因（131550），这些作者将其称为 ERBB1。

迪菲奥雷等人（1987）表明NEU和HER2都与ERBB2相同。

秋山等人（1986）提出了针对合成肽的抗体，该合成肽对应于从 ERBB2 核苷酸序列推导的蛋白质 COOH 末端的 14 个氨基酸残基。利用这些抗体，他们从腺癌细胞中沉淀了 ERBB2 基因产物，并证明它是一种具有酪氨酸激酶活性的 185 kD 糖蛋白。

▼ 基因功能

Semba 等人（1985）在人类唾液腺腺癌中观察到 ERBB2 扩增约 30 倍。

福重等人（1986）观察到胃癌细胞系中 ERBB2 基因的扩增和表达升高。

迪菲奥雷等人（1987）证明，仅过度表达就可以将正常生长因子受体的基因（即 ERBB2）转化为癌基因。

范·德·维杰维尔等人（1988）发现 NEU 蛋白的过度表达与导管癌的大细胞、粉刺生长类型之间存在相关性。然而，他们发现与淋巴结状态或肿瘤复发没有相关性。

斯拉蒙等人（1989）描述了 HER2/NEU 在乳腺癌（114480）和卵巢癌（167000）中的作用，这两种癌症合计占女性所有癌症的三分之一，约占女性癌症相关死亡的四分之一。

Interleukin-6（IL6; 147620）是一种细胞因子，最初被认为是免疫和炎症反应的调节剂，但也调节许多肿瘤细胞的生长，包括前列腺癌。ERBB2 和 ERBB3（190151）的过度表达与前列腺癌的肿瘤转化有关。邱等人（1998）表明用 IL6 处理前列腺癌细胞系会诱导 ERBB2 和 ERBB3 的酪氨酸磷酸化，但不会诱导 ERBB1/EGFR（131550）。他们还表明，ERBB2 以 IL6 依赖性方式与 IL6 受体（IL6R；147880）的 gp130 亚基形成复合物。这种关联很重要，因为抑制 ERBB2 活性会导致 IL6 诱导的 MAPK 激活消失。因此，ERBB2 是通过 MAP 激酶途径的 IL6 信号转导的关键组成部分。

ERBB2 的过度表达导致乳腺癌对紫杉醇产生耐药性。于等人（1998）发现 ERBB2 的过度表达抑制紫杉醇诱导的细胞凋亡。紫杉醇激活 MDA-MB-435 乳腺癌细胞中的 CDC2 激酶（116940），导致细胞周期停滞在 G2/M 期，随后导致细胞凋亡。CDC2 的化学抑制剂和 CDC2 的显性失活突变体可阻断紫杉醇诱导的这些细胞的细胞凋亡。通过转染在 MDA-MB-435 细胞中过表达 ERBB2，转录上调与 CDC2 结合的 CDKN1A（116899），抑制紫杉醇介导的 CDC2 激活，延迟细胞进入 G2/M 期，从而抑制紫杉醇诱导的细胞凋亡。在 CDKN1A 反义转染的 MDA-MB-435 细胞或 p21-/- MEF 细胞中，ERBB2 无法抑制紫杉醇诱导的细胞凋亡。所以，

ERBB2 过表达通过抑制 p34（CDC2）激活来抵抗紫杉醇诱导的细胞凋亡。一种机制是通过 ERBB2 介导的 p21（CIP1）或 CDKN1A 上调，从而抑制 CDC2。谭等人（2002）报道，在 ERBB2 过表达的乳腺癌细胞和原发性肿瘤中，CDC2 的 tyr15（Y15）抑制性磷酸化升高。ERBB2 与细胞周期蛋白 B（123836）-CDC2 复合物和磷酸化 CDC2 Y15 结合并共定位。ERBB2 激酶结构域足以直接磷酸化 CDC2 Y15。ERBB2 过表达细胞中 CDC2 和磷酸化 Y15 的增加与进入 M 期的延迟相对应。CDC2 不可磷酸化突变体的表达使细胞对紫杉醇诱导的细胞凋亡更加敏感。因此，

多尔蒂等人（1999）描述了一种大约68 kD的分泌蛋白，称为herstatin，作为保留内含子8的替代ERBB2转录物的产物。该替代转录物指定了与p185ERBB2胞外结构域的子结构域I和II相同的340个残基，随后是由内含子8编码的79个氨基酸的独特C端序列。替代转录物的重组产物特异性结合到ERBB2转染的细胞并进行化学交联与 p185ERBB2 结合，而单独的内含子编码序列也以高亲和力与转染细胞结合，并与从细胞提取物中溶解的 p185 相关。Herstatin mRNA 在正常人胎儿肾脏和肝脏中表达，但在含有扩增的 ERBB2 基因的癌细胞中，相对于 p185ERBB2 mRNA 的水平较低。

佩格拉姆等人（1997）和梅塔等人（1998）提出的证据表明 HER2 可能参与确定人类癌症，特别是乳腺癌和卵巢癌的化疗敏感性。它还与晚期疾病和辅助治疗中抗雌激素他莫昔芬耐药性的发展有关（De Placido 等，1998）。曲妥珠单抗（赫赛汀）是一种人源化单克隆抗体，似乎可以阻断 HER2 向细胞核传递的生长信号并增强对化疗药物的反应（Pietras 等，1998；Slamon 等，2001）。

HER2 基因被扩增，并且 25% 至 30% 的乳腺癌中 HER2 过度表达，从而增加了肿瘤的侵袭性。斯拉蒙等人（2001）发现赫赛汀增加了过度表达 HER2 的转移性乳腺癌一线化疗的临床获益。在一篇评论中，Roses（2004）指出 ERBB2 和赫赛汀治疗乳腺癌是药物遗传学在药物开发中有用性的一个主要例子。

维米尔等人（2003）表明，在分化的人气道上皮细胞中，调蛋白-α（142445）仅存在于顶膜和上覆气道表面液体中，与 ERBB2、ERBB3（190151）和 ERBB4（600543）物理分离，后者与基底外侧膜分离。这种物理排列产生了配体-受体对，只要上皮完整性被破坏，就会被激活。事实上，机械损伤后，heregulin-α 立即激活伤口边缘细胞中的 ERBB2，这个过程加速了上皮完整性的恢复。同样，当上皮细胞未分为顶膜和基底外侧膜（极化）时，或者当相邻细胞之间的紧密连接打开时，调蛋白-α 会激活其受体。上皮紧密连接两侧的配体-受体分离机制可能对于损伤后快速恢复完整性至关重要，因此对于生存至关重要。该模型还提出了上皮通透性增加疾病中受体异常激活的机制。

某些恶性乳腺肿瘤（参见 114480）的特点是 ESR1（133430）状态的预测不确定性较高（“低置信度”）。坤等人（2003）分析了这些“低置信度”肿瘤，并确定它们的“不确定”预测状态是由于多个基因的广泛扰动而引起的，这些基因的表达对于 ESR1 亚型区分很重要。与“高可信度”ESR 阳性肿瘤患者相比，“低可信度”ESR 阳性肿瘤患者的总生存期显着较差（p = 0.03），且远处转移时间更短（p = 0.004）。ERBB2 表达升高与乳腺肿瘤表现出“低可信度”预测显着相关。尽管 ERBB2 信号传导已被提议抑制 ESR1 的转录活性，但“低置信度”/ERBB2 阳性样本中大部分受干扰的基因尚不清楚是否具有雌激素反应性。坤等人（2003）提出ERBB2对ESR阳性乳腺肿瘤的影响的很大一部分可能涉及ESR孤立的基因激活机制，这可能导致“低可信度”乳腺肿瘤亚型的临床侵袭行为。

生物合成酶脂肪酸合酶（FASN；600212）是将膳食碳水化合物合成代谢转化为脂肪酸所需的主要酶，它在脂质代谢较高的细胞中正常发挥作用。在正常生理条件下，任何 FASN 的增加都受到许多环境、激素和营养信号的严格调节。然而，与未转化的人类上皮组织相比，乳腺浸润性癌持续表达高水平的 FASN。FASN 的过度表达和过度活跃与更具侵袭性的乳腺癌和卵巢癌相关。FASN 在许多人类癌症中早期且几乎普遍上调及其与不良临床结果的相关性强化了 FASN 参与恶性表型的发展、维持和增强的假设。梅南德斯等人（2004）发现了 FASN 和 HER2 癌基因之间的分子联系，HER2 是预后不良的标志物，在 30% 的乳腺癌和卵巢癌中过度表达。研究发现，药理学 FASN 抑制剂可抑制过度表达 HER2 的乳腺癌和卵巢癌中的 p185（HER2）癌蛋白表达和酪氨酸激酶活性。当使用高度序列特异性的 RNA 干扰（RNAi）机制沉默 FASN 基因表达时，观察到类似的抑制。

Kawasaki 和 Taira（2004）提供的证据表明，基于载体的小干扰 RNA（siRNA）靶向 ERBB2 启动子，可诱导人类细胞中的 DNA 甲基化和转录沉默。已发表撤回声明。

琼斯等人（2006）使用几乎包含人类基因组中编码的每个 Src 同源 2（SH2）和磷酸酪氨酸结合（PTB）结构域的微阵列来测量代表 4 个 ErbB 受体上酪氨酸磷酸化生理位点的 61 个肽的每个结构域的平衡解离常数。Jones 等人通过以不同的亲和力阈值对网络进行切片（2006）发现受体之间存在令人惊讶的差异。最值得注意的是，随着阈值降低，EGFR（131550）和 ErbB2 变得明显更加混杂，而 ErbB3 却没有。由于 EGFR 和 ErbB2 在许多人类癌症中过度表达，Jones 等人（2006）得出结论，混杂随蛋白质浓度变化的程度可能有助于受体酪氨酸激酶的致癌潜力。

儿童等人（1999）发现 HER2 mRNA 的 5-prime UTR 包含一个短的上游 ORF，编码 6-氨基酸肽，抑制下游编码区的翻译。Mehta 等人在 HER2 过度表达的乳腺癌细胞中（2006）发现 HER2 mRNA 的 3-prime UTR 可以克服 HER2 上游 ORF 介导的翻译抑制。在 3-prime UTR 中，Mehta 等人（2006）鉴定了一种翻译去抑制元件，该元件结合了参与 RNA 管理的几种蛋白质，包括 HuR（ELAVL1; 603466）、hnRNP C1/C2（HNRNPC; 164020）和 hnRNP A1（HNRNPA1; 164017）。

Schwann cells are thought to be the primary host cells for Mycobacterium leprae, and demyelination is a common pathologic feature in leprosy（see 246300） and other neurodegenerative diseases. Using immunoblot and immunofluorescence analyses, Tapinos et al.（2006） observed marked, early phosphorylation of ERK1（MAPK1; 176948）/ERK2（MAPK3; 601795） accompanied by demyelination in the absence of apoptosis after exposure of rat and human Schwann cell cultures to M. leprae. The M. leprae-induced ERK1/ERK2 activation was mediated by binding of M. leprae to the extracellular domain of ERBB2, leading to its phosphorylation without ERBB3 heterodimerization. Tapinos et al.（2006） concluded that M. leprae binds ERBB2 directly and induces excessive ERK1/ERK2 signaling, which subsequently causes demyelination. They proposed that ERBB2 or other receptor tyrosine kinases may serve as key sites for initiating demyelination.

在整个小鼠心脏和大脑裂解液中，Negro 等人（2006）发现 Erbb2 与 β2 肾上腺素受体（ADRB2; 109690）相互作用，β2 肾上腺素受体是一种 G 蛋白偶联受体（GPCR）。Erbb2 在心肌细胞中被 Ucn2（605902）反式激活。Erbb2 与 GPCR 在 COS-7 细胞中共表达导致配体依赖性复合物形成和 Mapk（参见 MAPK1；176948）激活。

乌尔塔多等人（2008）表明雌激素-雌激素受体（ESR；参见 133430）和他莫昔芬-ESR 复合物通过人类细胞系中 ERBB2 基因内的顺式调节元件直接抑制 ERBB2 转录。乌尔塔多等人（2008）表明配对的 box-2 基因产物（PAX2; 167409）具有以前未被认识到的作用，即抗癌药物他莫昔芬对 ERBB2 的 ESR 抑制的关键介质。乌尔塔多等人（2008）表明 PAX2 和 ESR 共激活因子 AIB1/SRC3（601937）竞争结合和调节 ERBB2 转录，其结果决定乳腺癌细胞中他莫昔芬的反应。ESR-PAX2 对 ERBB2 的抑制将这两种乳腺癌亚型联系起来，表明侵袭性 ERBB2 阳性肿瘤可以通过规避这种抑制机制而起源于 ESR 阳性管腔肿瘤。乌尔塔多等人（2008）得出的结论是，他们的数据提供了乳腺癌内分泌抵抗的分子基础的机制见解。

戈迪尼奥等人（2014）使用3维模型系统和其他方法培养人乳腺上皮细胞，发现中心体扩增触发细胞侵袭。这种侵袭行为与乳腺癌癌基因 ERBB2 过度表达诱导的侵袭行为类似，并且确实增强了 ERBB2 引发的侵袭性。这些数据表明，通过增加中心体微管成核，中心体扩增增加了 RAC1（602048）活性，从而破坏正常的细胞间粘附并促进侵袭。戈迪尼奥等人（2014）的结论是，中心体扩增（细胞骨架的结构改变）可以促进恶性转化的特征。

乔丹等人（2016）分析了 19 名患有 ER+/HER2- 原发性肿瘤的女性的循环肿瘤细胞，其中 84% 获得了表达 HER2 的循环肿瘤细胞。培养的循环肿瘤细胞维持离散的 HER2+ 和 HER2- 亚群：HER2+ 循环肿瘤细胞增殖能力更强，但不依赖于 HER2，这与多种信号通路的激活一致；HER2 循环肿瘤细胞显示出 Notch（190198）和 DNA 损伤途径的激活，表现出对细胞毒性化疗的抗性，但对 Notch 抑制敏感。HER2+ 和 HER2- 循环肿瘤细胞自发地相互转化，一种表型的细胞在 4 次细胞倍增内产生相反的子代。尽管 HER2+ 和 HER2- 循环肿瘤细胞具有相当的肿瘤启动潜力，差异性增殖有利于 HER2+ 状态，而氧化应激或细胞毒性化疗则促进向 HER2- 表型的转变。在原位循环肿瘤细胞衍生的肿瘤模型中，紫杉醇和 Notch 抑制剂的同时治疗可实现持续抑制肿瘤发生。乔丹等人（2016）得出的结论是，他们的结果表明患者来源的循环肿瘤细胞内存在不同但相互转换的表型，有助于乳腺癌的进展和耐药性的获得。

▼ 生化特征

晶体结构

曹等人（2003）报道了大鼠 HER2 整个细胞外区域的晶体结构，分辨率为 2.4 埃，人 HER2 与曲妥珠单抗抗原结合片段（Fab）复合的晶体结构为 2.5 埃。这些结构揭示了 HER2 的固定构象，类似于配体激活状态，并表明 HER2 在没有直接配体结合的情况下准备与其他 ErbB 受体相互作用。曲妥珠单抗与 HER2 的近膜区域结合，将该位点确定为抗癌治疗的靶点。

博斯特罗姆等人（2009）描述了一种具有抗原结合位点的抗体，该抗体以高亲和力结合 2 种不同的蛋白质。他们分离出了赫赛汀的一种变体，赫赛汀是一种结合人 HER2 的治疗性单克隆抗体，其基础是能够同时与血管内皮生长因子（VEGF；192240）相互作用。晶体学和诱变研究表明，该抗体的不同氨基酸（称为 bH1）与 HER2 和 VEGF 积极结合，但接触这 2 种抗原的抗体表面区域之间存在广泛的重叠。bH1 的亲和力增强版本可抑制 HER2 和 VEGF 介导的体外细胞增殖以及小鼠模型中的肿瘤进展。作者认为，这种“二合一”抗体挑战了 1 个结合位点、1 个抗原的单克隆抗体范例。

尽管 ERBB2 在 4 种人类 ERBB 受体中是独特的，但 Alvarado 等人（2009）证明它是果蝇中单一 EGF 受体（参见 131550）家族成员最接近的结构亲属。遗传和生化数据表明，果蝇 Egfr 受到生长因子配体的严格调控，但晶体结构表明，它也缺乏人 EGFR、ErbB3（190151）和 ErbB4（600543）中所见的分子内系链。相反，一组独特的自抑制域间相互作用使未配体的果蝇 Egfr 处于非活性状态。所有这些相互作用在 ErbB2 中得以维持，甚至延长，反驳了 ErbB2 缺乏自抑制的观点。阿尔瓦拉多等人（2009）因此表明正常和致病性 ErbB2 信号传导可能以与果蝇 Egfr 相同的方式受到配体的调节。

▼ 测绘

Yang-Feng 等人（1985）发现人类 NEU 同源物，他们将其命名为 NGL（以避免与神经氨酸酶混淆，神经氨酸酶也用 NEU 表示），通过原位杂交对应到 17q12-q22，并在体细胞杂交中对应到 17q21-qter。因此，最小重叠区域（SRO）是 17q21-q22。

库森斯等人（1985）通过体细胞杂交DNA的Southern印迹分析和原位杂交将HER2基因分配给17q21-q22。该基因的染色体位置与 NEU 癌基因的染色体位置一致，这表明这两个基因实际上可能是相同的；事实上，测序表明它们是相同的（Francke，1988）。

通过染色体分选结合速度沉降和 Southern 杂交，Fukushige 等人。Fukushige 等人（1986）将 ERBB2 基因分配到 17 号染色体（1986）将 ERBB2 基因座对应到 17q21。这是急性早幼粒细胞白血病（APL）中的 17 号染色体断点。

金子等人（1987）使用 ERBB2 的 cDNA 探针，并通过与具有 15;17 染色体易位的 APL 细胞进行原位杂交，将该基因定位到断点的近侧。他们认为该基因和断点均位于带 17q21.1，并且进一步认为 ERBB2 基因与白血病的发展有关。

波佩斯库等人（1989）通过原位杂交将 ERBB2 定位到 17q11-q21。Popescu 等人通过对源自携带 15 和 17 之间结构性易位的成纤维细胞的染色体进行原位杂交（1989）表明ERBB2基因被重新定位到衍生的15号染色体；因此该基因可以定位于 17q12-q21.32。

通过在 17q12-q21 区域使用多个 DNA 标记进行家族连锁研究，Anderson 等人（1993）将 ERBB2 基因放置在该区域的遗传图谱上。

Muleris 等人通过荧光原位杂交（1997）将 ERBB2 基因定位到 17q21.1。

▼ 分子遗传学

与癌症的关联

在一项基于人群的 val655-to-ile 多态性（164870.0001）病例对照研究中，Xie 等人（2000）发现 val 等位基因与乳腺癌风险增加相关，特别是在年轻女性中。由于乳腺癌和其他实体瘤的发病率存在显着的种族差异，Ameyaw 等人（2002）对来自 3 个不同大陆的 7 个民族进行了研究。val 等位基因的频率在人群之间差异很大（1% 至 24%）。非洲大陆人群的乳腺癌发病率低于其他受试者，这与白人和非裔美国女性相比，非洲女性乳腺癌的发病率和风险较低相对应。

癌症基因组计划和合作小组（2004）对 120 个原发性肺肿瘤的 ERBB2 基因进行了测序（参见 211980），并鉴定出 4% 在激酶结构域内有突变；在肺癌的腺癌亚型中，10%的病例有突变。EGFR 激酶结构域内的框内缺失（例如，131550.0001）与对 EGFR 抑制剂吉非替尼治疗有反应的肺部肿瘤相关。癌症基因组计划和合作小组（2004）建议，当时已被证明对治疗肺癌无效的 ERBB2 抑制剂应该在肿瘤携带 ERBB2 突变的肺癌患者的特定亚组中进行临床重新评估。

癌症基因组图谱研究网络（2008）报告了对 206 个胶质母细胞瘤中 DNA 拷贝数、基因表达和 DNA 甲基化畸变以及 206 个胶质母细胞瘤中 91 个的核苷酸序列改变的中期综合分析。作者还观察到，88% 的胶质母细胞瘤中 RTK/RAS/PI3K 信号通路发生改变。45% 存在 EGFR 突变或扩增，8% 存在 ERBB2 突变。在一份勘误表中，该小组指出，ERBB2 中报道的体细胞突变实际上是 DNA 扩增的产物，并未在未扩增的 DNA 中得到验证。

家族性内脏神经病 2，常染色体隐性遗传

Le 等人在患有内脏神经病（VSCN2; 619465）的土耳其姐妹和兄弟中（2021）鉴定了 ERBB2 基因错义突变的纯合性（A710V; 164870.0009），其近亲父母是杂合子。突变蛋白的功能分析表明其功能丧失。

▼ 动物模型

林等人（2000）指出 Erbb2 被神经调节蛋白激活（参见 NRG1；142445），并在发育中的神经肌肉接头的雪旺细胞和肌肉细胞中表达。他们利用 Erbb2 缺陷小鼠证明，Erbb2 对于神经肌肉接头的体内发育至关重要。

莫里斯等人（1999）通过基因拯救了 Erbb2 缺失小鼠胚胎的心脏缺陷，否则该胚胎会在胚胎第 11 天死亡。获救的胚胎在出生时死亡，并表现出运动神经元和感觉神经元的严重丧失。运动和感觉轴突被解束并异常投射到它们的最终目标组织内。雪旺细胞前体存在于背根神经节内并正常增殖，但其迁移能力下降。周围神经中完全没有雪旺细胞。乙酰胆碱受体聚集在突变膈肌的中央带内；然而，这些簇是分散的，并且在形态上与对照肌肉中的簇不同。

安德烈切克等人（2002）开发了肌肉特异性 Erbb2 无效小鼠模型。小鼠存活并由于肌梭丧失而表现出进行性本体感觉缺陷。作者发现，即使 Erbb2 水平部分降低，也会减少肌梭的数量。肌肉的组织学分析揭示了其他正常的结构。然而，肌肉损伤的诱导揭示了肌肉再生的缺陷。缺乏 Erbb2 的原代成肌细胞在分化为肌纤维时表现出广泛的细胞凋亡。

陈等人（2002）发现在内源性启动子的转录控制下表达激酶死亡的 Erbb2 cDNA 的纯合小鼠在妊娠中期死亡，并表现出与 Erbb2 敲除突变体中相同的胚胎缺陷谱。他们得出的结论是，Erbb2 的催化活性对于正常胚胎发育至关重要。

丹科特等人（2001）研究了表达缺乏所有已知酪氨酸磷酸化位点的突变型 Erbb2 的雌性转基因小鼠和表达缺乏所有已知酪氨酸磷酸化位点的突变型 Erbb2 的小鼠，除了 Grb2（108355）或 Shc（600560）接头分子的酪氨酸磷酸化位点。表达磷酸化缺陷的 Erbb2 的小鼠在长时间潜伏期后以低外显率形成局灶性乳腺肿瘤，与之相反，表达 Erbb2 与 Grb2 或 Shc 结合的小鼠迅速形成乳腺肿瘤。具有 Erbb2 与 Grb2 结合的小鼠也以比具有 Erbb2 与 Shc 结合的小鼠高得多的速率发生肺转移。

ERBB2 的激活突变形式在人类癌症中很少发现。相反，野生型 ERBB2 在 10% 至 30% 的乳腺癌中过度表达和/或扩增，这与化疗耐药和患者不良预后相关。曲妥珠单抗是一种针对 ERBB2 的单克隆抗体，是治疗部分晚期乳腺癌患者的有效方法。刘等人（2002）使用具有 ERBB2 靶向异常过度表达的转基因小鼠模型来确定在已知 DNA 维持基因不存在可遗传缺陷的情况下遗传不稳定性是否与体内乳腺肿瘤发生相关。他们发现，这个基因不被认为参与DNA损伤的修复或维持其完整性，但却影响突变的发生。此外，当ERBB2过度表达时，乳腺肿瘤组织中恢复的突变类型与错配修复改变时发现的突变类型没有相似之处。虽然颠换突变是自发背景突变中相对罕见的事件，并且在错配修复缺陷细胞中不会升高，但 ErbB2 小鼠的肿瘤中颠换突变增加了 6 至 7 倍，主要是 GC 到 TA，而转换增加不到 2 倍，并且移码不受影响（参见 de Boer 的评论，2002）。

编码 ERBB2 受体酪氨酸激酶的基因扩增对于多种乳腺癌的进展至关重要。在一项大规模临床试验中，使用曲妥珠单抗（赫赛汀）（一种针对 ERBB2 的人源化阻断抗体）治疗可显着改善生存率（Slamon 等，2001）。然而，心肌病被发现是一种不良副作用，这表明 ERBB2 信号传导作为心力衰竭调节剂的重要作用。为了研究 ERBB2 信号在成人心脏中的生理作用，Crone 等人（2002）培育了仅限于心室 Erbb2 缺失的小鼠。这些 Erbb2 缺陷的条件突变小鼠能够存活并且没有表现出明显的表型。然而，生理分析揭示了扩张型心肌病的多个孤立参数的发作，包括心室扩张、壁变薄和收缩力下降。此外，从这些条件突变体中分离出的心肌细胞更容易受到蒽环类药物的毒性影响。因此，心肌细胞中的 Erbb2 信号传导对于预防扩张型心肌病至关重要。

使用赫赛汀治疗的乳腺癌患者中有一部分会出现心肌病，并且与标准化疗联合使用会增加此类并发症的发生率。基因敲除研究表明，ERBB2 受体及其辅助受体 ERBB4（600543）和配体 NRG1 对于心室的正常发育至关重要。厄兹塞利克等人（2002）使用 Cre-loxP 技术特异性地突变小鼠心室心肌细胞中的 ErbB2。条件突变小鼠出现严重的扩张型心肌病，通常在出生后第二个月出现心功能障碍的迹象。厄兹塞利克等人（2002）推断来自 ErbB2 受体的信号传导对于成人心脏功能至关重要，ErbB2 受体富含于心肌细胞的 T 管中。

Crone et al.（2003） created conditional mutant mice with loss of Erbb2 expression targeted to the enteric nervous system. Conditional mutants exhibited retarded growth, distended colons, and premature death, resembling Hirschsprung disease（142623）. Enteric neurons and glia were present at birth in the colons of mutant mice, but there was marked loss of multiple classes of enteric neurons and glia by 3 weeks of age.

为了研究 Erbb2 在乳腺组织发育中的作用，Jackson-Fisher 等人（2004）将胚胎小鼠 Erbb2 -/- 乳芽移植到未成熟野生型雌性小鼠的清除乳腺脂肪垫中。突变的乳芽支持上皮树的生长，但它们表现出导管穿透的延迟。生长缺陷与终末芽的结构缺陷相关，其特征是体细胞数量减少、腔前室中帽状细胞的存在增加以及腔室空间大。

埃舍尔等人（2005）证明，在小鼠肌肉中缺乏神经调节蛋白受体 ErbB2 和 ErbB4（600543）的情况下，可以形成神经肌肉接头（NMJ）。然而，突触后分化是由 agrin 诱导的（103320）。埃舍尔等人（2005）因此得出结论，神经调节蛋白向肌肉发出信号并不是 NMJ 形成所必需的。神经调节蛋白信号对肌肉的影响可能是通过施万细胞间接介导的。

内格罗等人（2006）发现，在 Erbb2 缺失的小鼠心脏中注入 G 蛋白偶联受体（GPCR）激动剂 Ucn2 后，Mapk 激活和心肌收缩力显着受损。作者得出结论，ERBB2 是心脏中 GPCR 信号传导的辅助受体。

郭等人（2006）发现，在 Erbb2 诱导的乳腺癌小鼠模型中，删除 β-4 整合素（ITGB4; 147557）的信号传导域可抑制肿瘤发生和侵袭性生长。离体研究表明 β-4 与 Erbb2 形成复合物并增强 Stat3（102582）和 Jun（165160）的激活。Stat3 有助于破坏上皮粘附和极性，而 Jun 是过度增殖所必需的。删除 β-4 信号结构域增强了 Erbb2 靶向治疗的功效。郭等人（2006）得出结论，β-4 整合素通过放大 ERBB2 信号传导促进肿瘤进展，是乳腺癌治疗的潜在靶点。

▼ 等位基因变体（9 个选定示例）：

.0001 ERBB2 多态性
ERBB2，VAL655ILE
Yamamoto 等人报道的人类 ERBB2 cDNA 克隆的序列（1986）和 Coussens 等人（1985）密码子 655 有所不同，分别编码异亮氨酸或缬氨酸。帕普瓦利斯等人（1991）和 Ehsani 等人（1993）描述了密码子 655 中的 G 到 A 多态性，该多态性导致了 GTC 和 ATC 之间的这种变异。参见 164870.0002。

.0002 ERBB2 多态性
ERBB2，VAL654ILE
Ehsani 等人（1993）描述了 ERBB2 基因密码子 654 处的 G 到 A 多态性，导致从缬氨酸到异亮氨酸的变异。密码子654和655的ile-ile和ile-val构型的频率分别为0.782和0.206；根据基因组数据库命名法，它们被指定为 B1 和 B2。罕见的 B3 等位基因 val-val 的频率为 0.012。在分析的 680 条染色体中，没有发现 val-ile 组合，这表明它非常罕见。

.0003 肺腺癌，体细胞
ERBB2，INS/DUP，NT2322
在非小细胞肺癌（腺癌）（211980）中，癌症基因组计划和协作组（2004）在 ERBB2 基因的核苷酸 2322 处发现了 GCATACGTGATG 的插入/重复，导致密码子处插入了 4 个氨基酸（AYVM） 774. 在正常组织的 DNA 中未发现这种突变。仅在另一个个体的肿瘤组织中发现了相同的插入，并且在没有正常组织可供比较的第三个个体的肿瘤组织中也发现了相同的插入。

.0004 肺腺癌，体细胞
ERBB2，9-BP INS，NT2335
在非小细胞肺癌（腺癌）（211980）中，癌症基因组计划和协作组（2004）在 ERBB2 基因的核苷酸 2335 处鉴定出 CTGTGGGCT 插入，导致从密码子 77 开始插入 3 个氨基酸（VGS） 9.

.0005 肺腺癌，体细胞
ERBB2，LEU755PRO
在非小细胞肺癌（腺癌）（211980）中，癌症基因组计划和协作组（2004）在 ERBB2 基因中发现了 2-bp 替换，TT-CC 在核苷酸 2263 和 2264 处，导致 leu755 变为 pro（L75 5P）替代。

.0006 胶质母细胞瘤，体细胞
ERBB2，GLU914LYS
在胶质母细胞瘤（137800）中，癌症基因组计划和协作组（2004）发现 ERBB2 基因中的 2740G-A 转变导致 glu914 到 lys 取代（E914K）。

.0007 胃癌，体细胞
ERBB2，GLY776SER
在胃肿瘤（137215）中，癌症基因组计划和协作组（2004）鉴定了 ERBB2 基因中的体细胞 2326G-A 转变，导致 gly776 到 Ser（G776S）取代。

.0008 卵巢癌，体细胞
ERBB2，ASN857SER
在卵巢肿瘤（167000）中，癌症基因组计划和协作组（2004）鉴定了 ERBB2 基因中的体细胞 2570A-G 转换，导致 asn857 到 Ser（N857S）替换。

.0009 内脏神经病，家族性，2，常染色体隐性遗传（1 个家族）
ERBB2，ALA710VAL
患有内脏神经病（VSCN2；619465）的土耳其姐妹和兄弟（家族 5），Le 等人（2021）鉴定了 ERBB2 基因中 c.2129C-T 转换（c.2129C-T，NM_004448.3）的纯合性，导致激酶结构域内高度保守的残基处由 ala710 替换为 val（A710V）。他们的近亲父母的突变是杂合的，在gnomAD数据库中没有发现这种突变。对转染突变蛋白的 Neuro-2a 转染细胞进行蛋白质印迹分析，结果显示与野生型相比，ERBB2 和 ERBB3（190151）的磷酸化显着降低。