甲状腺髓样癌

甲状腺髓样癌（MTC）是分泌降钙素（114130）的甲状腺滤泡旁C细胞的恶性肿瘤，偶尔发生或作为2型多发性内分泌肿瘤（MEN）（见171400）/家族性甲状腺髓样癌的一部分发生癌（FMTC）综合征（由Abu-Amero等人总结，2006年）。来源于滤泡上皮细胞的甲状腺癌被称为非髓样甲状腺癌，包括几种亚型。见188550。

有证据表明家族MTC来自染色体10上的RET基因（164761）的突变。家族MTC也可能由位于1q21- 的NTRK1基因（191315）的突变引起。q22。

Phenotype-Gene Relationships

▼ 临床特征
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约75％的甲状腺髓样癌是散发性的；这些案件是单方面的。双边多灶性髓样癌是常染色体显性II型多发性内分泌肿瘤（MEN2A；171400）的主要特征。此外，有些家族性甲状腺髓样癌没有多发性内分泌肿瘤的甲状腺外表现。否则，肿瘤的行为与遗传性疾病相同。Farndon等人观察到了此类家族（1986）。

MEN2A也观察到原发性局部皮肤淀粉样变性（PLCA），该家族中多个受影响的成员仅与甲状腺髓样癌有关联（Ferrer等，1991）。

Rakover等（1994年）描述了2位同胞，其中16岁和19岁被诊断出孤立的甲状腺家族性甲状腺髓样癌。两人均在1岁时鉴定出Hirschsprung病。该家庭的其他十二名成员患有甲状腺髓样癌。作者指出，尽管这是关于先天性巨结肠病与甲状腺孤立性家族性髓样癌之间相关性的首次报道，但由于已知这两种基因均与RET基因突变相关（164761），因此这种关联并不令人惊讶。

▼ 其他功能
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传说等（2000，2001年）中记载的4代家族与具有杂合RET突变（C620S;相关联的甲状腺髓样癌164761.0041）。这些人之一被发现没有左肾。她的儿子在几个月大时被发现患有Hirschsprung病（142623），并已对其相关肠段进行了手术切除。随后，他被发现患有RET突变，并在15岁时接受了全甲状腺切除术，从而发现了甲状腺髓样癌。超声检查异常也表明儿子没有左肾。在其他活体成员的腹部超声检查中未发现肾脏异常。传说等（2001年） 结论是MEN2综合征可能与肾脏畸形有关。

▼ 生化特征
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通过RT-PCR，Maio等（2003）检查了散发的MTC的23个外科手术样本中许多编码癌症/睾丸抗原（CTA）的基因的表达。在检查的11种cDNA抗原中，NYESO1（300156）cDNA是最频繁的，在23个被检样品中有15个被检出（65.2％）。原发性MTC组织中的NYESO1表达与肿瘤复发显着相关。使用重组NYESO1蛋白，在ELISA检测的受MTC影响的患者血清中搜索特异性抗NYESO1抗体的存在。在11名表达NYESO1的患者中有6名（54.5％）和6名患有NYESO1阴性的患者中有1名检测到针对这种CTA的体液反应。抗NYESO1抗体存在于42个血清中的15个（35.7％）中，表明MTC是一种经常与对NYESO1进行体液免疫反应相关的肿瘤。

▼ 临床管理
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Machens等（2003）进行了一项欧洲多中心研究，其中在种系中具有RET点突变的患者年龄为20岁或更小，无症状，并且在确认RET突变后接受了全甲状腺切除术。总共确定了来自145个家庭的207位患者。从C细胞增生到甲状腺髓样癌，与年龄相关的进展显着，最终，根据受影响的细胞外和细胞内域密码子将RET突变分组的患者和634位密码子具有突变的患者，淋巴结转移（例如164761.0003）。14岁以下的患者未发现淋巴结转移。与年龄有关的外在率不受各种密码子634突变编码的氨基酸取代类型的影响。出现癌症时年龄的密码子特异性差异以及伴随的肾上腺和甲状旁腺受累的家族性发病率提示，发生进展的风险是基于单个RET突变的转化潜力。这些数据为无症状RET基因突变携带者中甲状腺预防性切除的时机提供了初步指南。

Cote和Gagel（2003）对家族性甲状腺髓样癌的治疗进行了乐观的回顾。他们绘制了RET基因的细胞外，跨膜和细胞内部分的图，并根据特定的RET突变密码子显示了MTC发病时最早报道的年龄图。

▼ 测绘
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Narod等人的连锁研究（1989）似乎最终表明甲状腺家族性髓样癌（无嗜铬细胞瘤）是由同一基因的等位基因引起的，该基因是MEN2中的突变位点。他们研究了18个家族，其中9个为MEN2，9个为甲状腺髓样癌，而没有嗜铬细胞瘤，并使用了针对10号染色体着丝粒区域的特异性探针，发现这两种情况都有密切的联系。没有观察到易感基因座的遗传异质性。髓样癌的遗传突变与两个紧密相连的标记基​​因座的等位基因处于不平衡状态。

在两个甲状腺髓样癌（MTC1）的大家庭中，Lairmore等人（1991）显示，在0％重组的情况下，肿瘤和标志物D10Z1之间的最大lod得分为5.88。他们没有发现甲状腺髓样癌，MEN2B（162300）或MEN2A 家族之间遗传异质性的证据。因此，引起这些疾病的突变似乎与等位基因彼此相关。另一方面，Carson等（1991）报道了两个家族，其中MTC突变似乎与10号染色体上的着丝粒标记不相关。

▼ 分子遗传学
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Gimm等（1999）使用SSCP分析来自31个散发性MTC 的16个NTRK1（191315）外显子，并观察到5个外显子的变异（外显子4和14-17）。序列分析表明在外显子4、14、16和17中每个都有1个序列变异，在外显子15中有4个不同变异。对每个变异特异的限制性酶切消化证实了测序结果。所有变体也存在于相应的种系DNA中。有趣的是，密码子604（C1810T; 191315.0008）和密码子613（G1838T; 191315.0009）的序列变体15号外显子总是出现在一起，可能表示连锁不平衡。来自散发性MTC患者的生殖系DNA序列变异的频率与种族匹配的对照组没有显着差异。

沼泽等（2003）鉴定了MTC中发生的染色体失衡，包括染色体1p，3q26.3-q27、4、9q13-q22、13q和22q的缺失以及染色体19的扩增。这些区域容纳已知的肿瘤抑制基因以及编码糖基磷脂酰肌醇连接蛋白（神经胶质细胞系神经营养因子家族受体α-2-4;见601496）及其配体神经胶质细胞系神经营养因子（600837），神经氨酸（602018），Persephin（602921）和artemin（603886）），有助于RET二聚化和下游信号传导。MTC细胞系TT中的染色体失衡与原发性MTC肿瘤中鉴定出的失衡在很大程度上相同，从而巩固了其作为研究MTC模型的用途。

Abu-Amero等（2006年）从26例甲状腺髓样癌中的20例（占76.9％）中发现正常和肿瘤组织中的非同义种系线粒体DNA（mtDNA）突变，其中13例散发性病例中有9例（69.2％）和13例中有11例（84.6％）家族案件；13例家族中有10例是MEN2患者。家族病例倾向于具有颠覆性mtDNA突变，而不是突变性突变。所有13个家族病例也都具有种系RET突变。Abu-Amero等（2006）建议mtDNA突变可能与甲状腺髓样癌的发生和发展有关。

▼ 命名法
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Simpson（1991）提出了甲状腺髓样癌（MTC）形式的分支分类。MTC有2种形式：MTC1（无其他原发肿瘤）和MEN2。MEN2有2种形式：MEN2A和MEN2B。MEN2A具有3种形式：MEN2A-1（患有嗜铬细胞瘤和甲状旁腺肿瘤的MTC），MEN2A-2（患有嗜铬细胞瘤的MTC）和MEN2A-3（患有甲状旁腺肿瘤的MTC）。