DNAJ/HSP40 同源物，亚科 C，成员 5； DNAJC5

DNAJ/HSP40 同源物，亚族 C，成员 5，α；DNAJC5A
半胱氨酸串蛋白；CSP
CSP-α

HGNC 批准的基因符号：DNAJC5

细胞遗传学位置：20q13.33 基因组坐标（GRCh38）：20:63,895,125-63,936,025（来自 NCBI）

▼ 描述

DNAJC5 基因编码半胱氨酸串蛋白，这是一种在神经组织以及突触和网格蛋白包被的囊泡中表达的突触前 J 蛋白（Cadieux-Dion 等人的总结，2013）。

▼ 克隆和表达

利用针对大鼠Csp的抗体筛选脑cDNA表达文库，Coppola和Gundersen（1996）获得了全长的人CSP克隆。推导的 198 个氨基酸蛋白与大鼠 Csp 仅在 1 个残基上不同。Coppola 和 Gundersen（1996）还克隆了 CSP 的剪接变体，其中包含引入框内终止密码子的 72 核苷酸插入。该变体编码推导的 167 个氨基酸的蛋白质，其前 164 个氨基酸与全长蛋白质相同。Northern 印迹分析在所有检查的 8 个人体组织中检测到至少 3 个 CSP 变异。人类血液的蛋白质印迹分析检测到表观分子质量为 35 kD 的 CSP。用脱酰剂处理导致表观质量下降 7 kD。

托巴本等人（2001）表明，198 个氨基酸的大鼠 Csp 蛋白包含一个 N 端 J 结构域，随后是一个半胱氨酸串和一个 C 端结构域。他们指出，大多数半胱氨酸都是棕榈酰化的，并且是 Csp 膜靶向所必需的。

Fernandez-Chacon 等人使用实时 RT-PCR（2004）在小鼠大脑和睾丸中检测到 Csp-α。

纳托钦等人（2005）指出，大鼠 Csp 有 2 个 G 蛋白结合位点，一个与 J 结构域重叠并结合 G-α 亚基（参见 GNAS，139320），另一个位于 J 结构域和半胱氨酸串之间，结合 G-β（参见 GNB1，139380）和/或 G-α-β-γ（参见 GNG2，606981）三聚体。

▼ 基因功能

Tobaben 等人（2001）表明大鼠 Csp 与位于突触小泡表面的复合物中的 Sgt（SGTA; 603419）和 Hsc70（HSPA8; 600816）相互作用。该复合物充当 ATP 依赖性伴侣，重新激活变性的底物。Sgt 在培养的大鼠海马神经元中过度表达会抑制神经递质释放，表明 Csp/Sgt/Hsc70 复合物对于维持正常突触很重要。

米勒等人（2003）指出，大鼠 Csp 在体外结合 N 型钙通道（参见 601012）和 G 蛋白 β-γ 亚基，并且这些关联导致钙通道的强直性 G 蛋白抑制。他们表明，具有扩展的多聚谷氨酰胺束的人亨廷顿蛋白（HTT；613004）的N端片段阻断了Csp与G蛋白的结合，并消除了Csp对N型钙通道的强直性G蛋白抑制。相反，没有扩展的多聚谷氨酰胺束的N末端亨廷顿片段不会改变Csp与G蛋白的关联，并且对Csp的通道抑制没有影响。

纳托钦等人（2005）表明大鼠 Csp 刺激 G-α-S 上的 GDP/GTP 交换。Csp 对 G 蛋白的调节反过来又受到 Hsc70 和 Sgt 的调节。

▼ Mapping

Gross（2011）根据 DNAJC5 序列（GenBank BC053642）与基因组序列（GRCh37）的比对，将 DNAJC5 基因对应到染色体 20q13.33。

▼ 分子遗传学

在一个患有常染色体显性遗传库夫斯病的捷克家族中，蜡样神经元脂褐素沉着症 4（CLN4; 162350），Noskova 等人（2011）在 DNAJC5 基因（346_348delCTC; 611203.0001）中发现了一个杂合的 3-bp 缺失，导致 leu116 缺失。该突变是通过连锁分析、拷贝数分析、基因表达分析和候选基因的外显子组测序相结合发现的。在另外 20 个家族中对该基因进行筛选，发现了 4 中的致病性突变，包括一种新的错义突变（L115R；611203.0002）。 Josephson 等人报道了其中两个家族（2001）和 Nijssen 等人（2002）。这些患者在三四十岁时出现快速进展的神经退行性疾病。

Benitez 等人在 CLN4 患者中（2011）和维利诺夫等人（2012）在 DNAJC5 基因中发现了与 Noskova 等人报道的相同的 2 个杂合突变（2011），从而证实了研究结果。贝尼特斯等人（2011）研究了约瑟夫森等人最初报道的家庭（2001）和维利诺夫等人（2012）研究了最初由 Boehme 等人报道的 Parry 家族（1971）。

通过连锁分析结合外显子组测序，在 Boehme 等人报道的成人发病 CLN 的大家族（Parry 家族）中（1971），卡迪厄-迪翁等人（2013）还鉴定了 DNAJC5 基因（611203.0001）中相同 3 bp 缺失突变的杂合性。该突变经桑格测序证实，在 380 条对照染色体中未发现，并与该家族中的疾病分离。Noskova 等人报道的美国患者（2011）携带这种突变的人被发现来自 Parry 家族。卡迪厄-迪翁等人（2013）还发现了 Burneo 等人报道的来自阿拉巴马州的一个家庭受影响成员的 leu116del 突变（2003）。单倍型分析没有显示两个家族之间的创始人效应，表明这是一种复发突变。卡迪厄-迪翁等人（2013）还在另外 6 名患有该疾病的患者中发现了 1 名 DNAJC5 基因（611203.0002）中存在杂合 L115R 突变；该患者没有家族史。总体而言，DNAJC5 突变占其队列中不明原因成人发病 NCL 病例的 38%，且突变发生在突变热点处。

▼ 动物模型

费尔南德斯-查孔等人（2004）发现 Csp-α -/- 小鼠出生时表现正常，但在 2 至 4 周龄时出现渐进性致死表型，表现为肌肉无力和感觉运动障碍。对Csp-α -/- 神经肌肉接头和Held 突触花萼的突触传递分析显示Ca（2+）通道功能正常和Ca（2+）依赖性胞吐作用。然而，突触表现出逐渐恶化的突触前变性，伴有持续的空泡、多层体的增殖以及雪旺细胞指伸入神经肌肉神经末梢。Coppola 和 Gundersen（1996）得出结论，Csp-α -/- 突触的退化似乎以依赖使用的方式发生，并且在面对依赖使用的压力时需要 CSP-α 来维持突触的完整性。

▼ 等位基因变体（2 个选定示例）：.

0001 Ceroid LIPOFUSCINOSIS，神经元，4（KUFS 型）
DNAJC5、3-BP DEL、346CTC
Noskova 等人在患有常染色体显性遗传库夫斯病、神经元蜡样质脂褐素沉着症 4（CLN4; 162350）的捷克家族成员中（2011）在 DNAJC5 基因中发现了一个杂合 3-bp 缺失（346_348delCTC），导致该蛋白半胱氨酸串结构域的保守区域中 leu116（Leu116del）缺失。在另外 20 个家庭中对该基因进行的筛查在 1 名有该疾病家族史的美国患者中发现了这种突变。这些患者在三四十岁时出现快速进展的神经退行性疾病。单倍型分析并未表明有共同的起源。在 200 名对照者中未发现该突变。CAD5神经元细胞的体外功能表达表明，突变蛋白具有异常的弥漫性细胞内定位以及与内质网和高尔基体标记物的异常共定位。免疫印迹分析表明，与野生型相比，突变蛋白的棕榈酰化效率较低。对受影响个体脑组织的分析显示，与对照组相比，大脑皮层中 DNAJC5 的免疫染色显着减少。

贝尼特斯等人（2011）在 CLN4 家族受影响成员中发现了杂合 346_348delCTC 突变。该突变是通过桑格测序发现的，在 dbSNP（版本 134）或 1000 基因组计划数据库或超过 3,200 条对照染色体中不存在。这些发现证实了Noskova等人的报告（2011）。分子模型研究预测，突变可能通过降低蛋白质与膜的亲和力来削弱膜结合。没有进行其他功能研究。

维利诺夫等人（2012）用 CLN4 鉴定了原始 Parry 家族受影响成员中的 3 bp 缺失突变（Boehme et al., 1971）。受影响的个体还在 PRPF6 基因（613979）中携带杂合 1430A-G 转变，导致高度保守残基处的 asn477 到 Ser（N477S）取代。这些突变是通过外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。在 2,100 名对照个体中未发现这两种突变。这两个变化都发生在 20 号染色体上约 75 kb 的范围内，并且可能与一种罕见的单倍型有关。维利诺夫等人（2012）指出 PRPF6 突变与视网膜色素变性 60（RP60; 613983）有关，并且 Parry 家族的一些成员有未明确的视力问题，

通过连锁分析结合外显子组测序，在 Boehme 等人报道的成人发病 CLN 的大家族（Parry 家族）中（1971），卡迪厄-迪翁等人（2013）鉴定出杂合 346_348del 突变。该突变经桑格测序证实，在 380 条对照染色体中未发现，并与该家族中的疾病分离。Noskova 等人报道的美国患者（2011）携带这种突变的人被发现来自 Parry 家族。卡迪厄-迪翁等人（2013）还发现了 Burneo 等人报道的来自阿拉巴马州的一个家庭受影响成员的 leu116del 突变（2003），尽管 Noskova 等人尚未发现该家族的突变（2011）。单倍型分析没有显示两个家族之间的创始人效应，表明这是一种复发突变。

.0002 Ceroid 脂褐质沉积症，神经元，4（KUFS 型）
DNAJC5，LEU115ARG
Noskova 等人在 2 个无关家庭的受影响成员和 1 名常染色体显性库夫斯病（CLN4; 162350）患者中（2011）鉴定出 DNAJC5 基因中的杂合 344T-G 颠换，导致蛋白质半胱氨酸串结构域中的保守残基发生 leu115 到 arg（L115R）的取代。约瑟夫森等人报告了其中两个家庭（2001）和 Nijssen 等人（2002）。在 200 名对照者中未发现该突变。单倍型分析并未表明有共同的起源。CAD5神经元细胞的体外功能表达表明，突变蛋白具有异常的弥漫性细胞内定位以及与内质网和高尔基体标记物的异常共定位。免疫印迹分析表明，与野生型相比，突变蛋白的棕榈酰化效率较低。对受影响个体脑组织的分析显示，与对照组相比，大脑和小脑皮层突触区域没有 DNAJC5 免疫染色。然而，有一些证据表明脑裂解液中存在不溶性的含有 DNAJC5 的聚集体。

贝尼特斯等人（2011）在一个 CLN4 大家族受影响成员中发现了杂合 L115R 突变，最初由 Josephson 等人报道（2001）。该突变是通过全外显子组测序发现的，并根据 dbSNP（版本 130）和 1000 基因组计划数据库以及 59 个内部外显子组进行筛选，并通过桑格测序证实与该家族中的疾病分离。另外 1,600 个对照中也没有发现这一点。分子模型研究预测，突变可能通过降低蛋白质与膜的亲和力来削弱膜结合。没有进行其他功能研究。这些发现证实了Noskova等人的报告（2011）。

维利诺夫等人（2012）在 CLN4B 患者中发现了杂合 L115R 突变。

卡迪厄-迪翁等人（2013）在一名散发性 CLN4B 患者中发现了杂合 L115R 突变。