特殊富含 AT 的序列结合蛋白 2； SATB2

KIAA1034

HGNC 批准的基因符号：SATB2

细胞遗传学位置：2q33.1 基因组坐标（GRCh38）：2:199,269,499-199,471,265（来自 NCBI）

▼ 描述

SATB2 基因编码一种核基质 DNA 结合蛋白，该蛋白特异性结合基因组核基质附着区并参与转录调控和染色质重塑（Leoyklang 等人总结，2013）。

▼ 克隆和表达

Kikuno 等人通过对从大小分级的胎儿大脑 cDNA 文库中获得的克隆进行测序，（1999）克隆了 SATB2，他们将其命名为 KIAA1034。推导的 761 个氨基酸蛋白与 SATB1（602075）具有 61% 的同一性。RT-PCR ELISA 检测到在成人大脑中高表达，在胎儿大脑中中等表达，在成人肝脏、肾脏和脊髓以及选定的大脑区域（包括杏仁核、胼胝体、尾状核和海马）中弱表达。在所有其他组织和检查的单个大脑区域中几乎没有检测到表达。

多布雷瓦等人（2003）克隆小鼠 Satb2。推导的 733 个氨基酸蛋白包含 2 个中央核基质附着区（MAR）结构域和一个 C 端同源基因结构域。与 Satb1 不同，Satb2 包含 2 个共有 SUMO 受体位点。Northern印迹分析检测到Satb2主要在大脑和肾脏中表达，尽管在胸腺和睾丸中检测到不同大小的转录物丰度较低。在几种前 B 细胞系中也检测到表达。荧光标记的 Satb2 定位于转染的人胚胎肾细胞的核基质。

Rainger 等人在发育中的胚胎小鼠中（2014）发现 Satb2 在颅面组织中表达，包括腭架、舌头和下颌骨。

▼ 基因结构

Leoyklang 等人（2013）指出SATB2基因包含11个外显子。

▼ 基因功能

Dobreva 等人（2003）提供的证据表明，小鼠 Satb2 与前 B 细胞中免疫球蛋白 mu 位点（147020）的 MAR 结合，并增强了基因表达。Satb2 可以通过 SUMO E3 连接酶 Pias1（603566）进行修饰。Satb2 SUMO 缀合位点的突变增强了其激活潜力及其与体内内源性 MAR 的关联，而 N 端与 SUMO1（601912）或 SUMO3（602231）的融合降低了 Satb2 介导的基因激活。Sumoylation 还改变了 Satb2 向核外围的靶向，表明这种可逆修饰可能调节 SATB2 的亚核 DNA 定位。

Dobreva 等人使用原代小鼠成骨细胞的染色质免疫沉淀（ChIP）分析和电泳迁移率变动分析（EMSA）（2006）发现小鼠 Satb2 与 Hoxa2（604685）的 EII 增强子结合，Hoxa2 是骨形成的抑制剂和鳃弓模式的调节剂。Satb2 抑制转染成骨细胞中 Hoxa2 EII 增强子的活性。ChIP 分析和 EMSA 显示 Satb2 直接与 Bsp（IBSP; 147563）启动子结合，间接与 Ocn（BGLAP; 112260）启动子结合，两者都参与成骨细胞分化。Satb2 在小鼠成肌细胞中的表达直接诱导内源性 Bsp 的表达，并增强 Atf4（604064）和 Runx2（600211）诱导的内源性 Ocn 表达。进一步的分析表明 Satb2 与 Atf4 和 Runx2 都有物理相互作用，导致这些转录因子增强 DNA 结合和反式激活。Satb2/Atf4 和 Satb2/Runx2 双杂合突变小鼠表现出严重的骨发育缺陷，而在单杂合突变小鼠中未观察到这一点，这表明 Satb2 与 Atf4 和 Runx2 存在遗传相互作用（2006）得出结论，SATB2 代表骨骼发育基础转录网络的一个节点，其中 SATB2 既通过直接结合 DNA 充当转录调节因子，又充当将其他 DNA 结合蛋白招募到特定亚核位点的支架蛋白。证明 Satb2 与 Atf4 和 Runx2 存在遗传相互作用 Dobreva 等人（2006）得出结论，SATB2 代表骨骼发育基础转录网络的一个节点，其中 SATB2 既通过直接结合 DNA 充当转录调节因子，又充当将其他 DNA 结合蛋白招募到特定亚核位点的支架蛋白。证明 Satb2 与 Atf4 和 Runx2 存在遗传相互作用 Dobreva 等人（2006）得出结论，SATB2 代表骨骼发育的转录网络的一个节点，其中 SATB2 既通过直接结合 DNA 充当转录调节因子，又充当将其他 DNA 结合蛋白招募到特定亚核位点的支架蛋白。

Leoyklang 等人利用免疫荧光研究（2013）表明野生型和突变型 R239X（608148.0001） SATB2 蛋白均在 HEK293 细胞中表达并定位于细胞核。突变蛋白保留了与野生型蛋白二聚化的能力。荧光素酶表达研究表明，野生型 SATB2 抑制转录活性，而突变型 SATB2 与空载体相似。总体而言，研究结果表明突变体 SATB2 对野生型蛋白具有显性负效应。由于 SATB2 基因突变的患者与携带 UPF3B 基因（300298）突变的 MRXS14（300676）患者具有重叠的特征，Leoyklang 等人（2013）探讨了这两个基因是否可以在同一信号通路中发挥作用。来自突变 SATB2 患者的细胞以及 SATB2 的 siRNA 敲低与 UPF3B 表达显着降低相关。染色质免疫沉淀研究表明 SATB2 与 UPF3B 启动子结合，荧光素酶报告基因测定证实 SATB2 表达可使用 UPF3B 启动子显着激活基因转录。这些发现将 SATB2 与无义介导的 mRNA 衰减途径相关联。

▼ 测绘

通过 YAC/BAC 重叠群的分析，Machado 等人（2000）将 SATB2 基因定位到染色体 2q33。

▼ 分子遗传学

Leoyklang 等人在 59 名无血缘关系的泰国颅面畸形患者中，有 1 名患有或不患有精神发育迟滞（2007）鉴定了 SATB2 基因中的杂合从头突变（R239X; 608148.0001）。该患者患有孤立性腭裂、全身骨质疏松症和严重智力低下，符合 Glass 综合征（612313）。研究结果表明 SATB2 基因在涉及颅面模式和大脑发育的畸形综合征中发挥作用。

码头工人等人（2014）在一名 3 岁女孩身上发现了新的杂合 R239X 突变（rs137853127），该女孩患有腭裂、言语严重迟缓、肌张力低下和智力迟钝。该突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。畸形面部特征包括低张力面部、唾液分泌过多、距离过远、下斜睑裂、长睫毛、上翘鼻尖宽、下颌微后缩、人中长、耳朵位置低且向后旋转以及牙齿拥挤。她还患有严重的睡眠障碍、烦躁/多动以及反复发脾气。突变的 mRNA 存在于患者的细胞中，表明它不会经历无义介导的 mRNA 衰减。码头工人等人。

Lieden 等人对一名患有玻璃综合症的 20 岁男性进行了研究（2014）鉴定了 SATB2 基因的从头杂合基因内重复（608148.0002）。通过阵列 CGH 分析发现了重复。没有进行功能研究和患者细胞的研究。

Kaiser 等人对一名患有玻璃综合症的 10 岁女孩进行了研究（2015）鉴定了 SATB2 基因（608148.0003）的从头杂合基因内重复，预计会导致单倍体不足。该患者的父母无关，通过卵胞浆内单精子注射受孕。

▼ 细胞遗传学

布鲁尔等人（1999）报道了 2 个没有血缘关系的女孩患有腭裂、面部畸形、以及与涉及 2q 相同区域的平衡、从头细胞遗传学重排相关的轻度发育迟缓和学习困难。分子细胞遗传学分析定位了染色体 2q32 上标记 D2S311 和 D2S116 之间的两个易位断点。面部特征包括突出的鼻梁和下垂的鼻小柱、小嘴和独特的上唇以及修长的手指。菲茨帕特里克等人（2003）确定了 Brewer 等人报告的 2 个女孩中的断点之一（1999）定位于 SATB2 的内含子 2，另一个断点位于 SATB2 多聚腺苷酸化信号 130 kb 3 引物处，位于非编码 DNA 的保守区域内。小鼠胚胎的整体原位杂交显示 SATB2 在发育中的上颚中具有位点和阶段特异性表达。尽管有强有力的证据支持 SATB2 在腭发育中的重要作用，但对另外 70 名无关的孤立性腭裂患者的突变分析并未揭示任何编码区变异。

罗森菲尔德等人（2009）报道了 3 名不相关的患者，其染色体 2q33.1 存在小杂合缺失，缺失范围为 173.1 至 185.2 kb，仅影响 SATB2 基因。仅 2 名患者的母亲的亲本样本可用，并且母亲均未携带缺失；第三名患者的父母样本无法获得。所有患者都有严重的发育迟缓、智力低下和牙齿异常，但其他特征各不相同。1 名患者的牙面部异常包括乳牙列延迟和小颌畸形；腭裂、牙齿拥挤、第二下颌骨较小；第三颗是融合的下颌中切牙，没有腭裂。两名患者有行为异常和轻度畸形特征。罗森菲尔德等人。

Rainger 等人使用比较基因组学（2014）在 PLCL1（600597）和 SATB2 基因之间的基因荒漠中鉴定了 3 个不同的功能增强顺式调控元件（CRE），与 SATB2 是 3 个素数。这些 CRE 内的位点显示可结合源自小鼠胚胎咽弓的细胞中的 SOX9（608160）转录因子。对斑马鱼的研究表明，CRE2 可以在胚胎颅面部区域驱动 SATB2 样表达，并且可以通过突变 SOX9 结合位点来消除这种表达。这些发现表明，在颅面缺陷患者中发现的易位断点破坏了 SOX9 对 SATB2 的远程顺式调节，导致 SATB2 功能单倍体不足。

本加尼等人（2017）报道了19种不同的SATB2突变，其中11种是功能丧失，8种是错义（例如，608148.0004-608148.0006）。SATB2 核迁移率具有突变依赖性。具有错义变异的个体的临床特征与具有功能丧失变异的个体没有区别。本加尼等人（2017）发现，当突变 SATB2 蛋白产生时，该蛋白似乎功能失活，染色质或基质关联模式被破坏。

▼ 动物模型

Britanova 等人将 SATB2 鉴定为导致与 2q32-q33 缺失和易位相关的颅面畸形的候选基因，2q32-q33 是基因组中仅有的 3 个区域之一，单倍体不足与孤立性腭裂显着相关（2006）研究小鼠 Satb2 的体内功能。他们发现，与 SATB2 在人类中的作用方式类似，由于 Satb2 单倍体不足而导致的颅面缺陷，包括腭裂（约占 25% 的病例）、人类 2q32-q33 缺失和易位的表型缺陷。Satb2 的完全功能丧失导致这些缺陷放大，并导致 Satb2 通常表达的颅面间质细胞凋亡增加，以及与人类和小鼠颅面发育调节有关的 3 个基因表达模式的变化：Pax9（167416）、Alx4（605420）和 Msx1（142983）。Satb2在颅面发育中的剂量敏感性是显着的；连同其对细胞存活、表达模式的控制以及通过苏素化进行的可逆功能修饰，剂量敏感性表明 Satb2/SATB2 在颅面发育中的功能可能比之前想象的更为深远。因为下颌发育对 Satb2 剂量敏感，

多布雷瓦等人（2006）发现 Satb2 +/- 小鼠表型正常且具有生育能力。Satb2 -/- 小鼠以预期的孟德尔频率获得，但它们在出生后立即死亡。Satb2 -/- 胚胎表现出多种颅面缺陷，包括下颌骨截断、鼻骨和上颌骨缩短、舌骨畸形和腭裂。在后期阶段，Satb2 -/- 胚胎表现出骨形成延迟。Satb2 -/- 成骨细胞显示终末分化显着减少，这通过 Bsp 和 Ocn 表达的缺失来确定。定量 RT-PCR 显示 Satb2 -/- 小鼠头部和鳃弓区域的细胞中 Lhx7（LHX8; 604425）的表达降低，而包括 Hoxa2 在内的几个 Hox 基因的表达增加。原位杂交揭示了 Lhx7、Msx1、和 Satb2 -/- 小鼠中的 Hoxa2。微阵列分析显示 Satb2 -/- 颅骨成骨细胞中包括 Lhx7 和 Hoxa2 在内的多个基因失调，RT-PCR 和原位杂交证实 Satb2 -/- 颅骨成骨细胞中 Hoxa2 上调。Hoxa2 的缺失挽救了 Satb2 -/- 小鼠的颅骨骨形成缺陷，这表明 SATB2 对 HOXA2 的抑制对于正常成骨细胞分化很重要。

▼ 等位基因变异体（6 个选定示例）：.

0001 GLASS 综合征
SATB2，ARG239TER（rs137853127）
Leoyklang 等人在一名患有格拉斯综合征（GLASS; 612313）的泰国男子中，其特征为腭裂、牙龈增生、轻微小颌畸形、全身骨质疏松和智力低下（2007）鉴定了 SATB2 基因外显子 6 中的杂合从头 715C-T 转换，导致 arg239 到 ter（R239X）取代。面部骨骼 CT 扫描显示多种异常，包括不对称下颌发育不全、下颌角宽、上牙前牙合明显、前向切牙、中线腭裂、鼻窦异常、颧弓短、下颌髁头扁平等。该患者还患有严重的智力低下、癫痫发作和性格开朗。表达研究表明截短的蛋白质得到表达。210 个对照等位基因中未发现该突变。

Leoyklang 等人利用免疫荧光研究（2013）表明突变型 R239X 蛋白定位于 HEK293 细胞的细胞核，并且能够与野生型蛋白形成二聚体。荧光素酶表达研究表明，野生型 SATB2 抑制转录活性，而突变型 SATB2 与空载体相似。总体而言，研究结果表明突变体 SATB2 对野生型蛋白具有显性负效应。

.0002 玻璃综合症
SATB2，35-KB DUP，EX5-7
在一名患有玻璃综合症（GLASS；612313）的 20 岁男性中，Lieden 等人（2014）鉴定了 SATB2 基因的从头杂合基因内重复（chr2:200,233,354-200,255,458, GRCH37）；断点是内含子，导致外显子 5、6 和 7 重复。通过阵列 CGH 分析发现了重复。没有进行功能研究和患者细胞的研究。该患者的表型与其他患有该疾病的患者中观察到的表型相似。

.0003 玻璃综合症
SATB2，54-KB DUP，EX3
对于一名患有玻璃综合症的 10 岁德国女孩（GLASS；612313），Kaiser 等人（2015）鉴定了 SATB2 基因中外显子 3 的从头杂合 54-kb 重复（c.169+9407_347-10003dup, NM_001172509.1）。桑格序列分析和对患者转录本的研究证实，重复是串联的，并导致外显子 3 的框内重复。该患者的父母无关，通过胞浆内单精子注射受孕。没有进行进一步的分子研究；作者推测该突变导致单倍体不足。

.0004 玻璃综合征
SATB2，ARG389CYS
在一名患有玻璃综合征（GLASS；612313）的女性（患者 271044）中，其特征是由于 Pierre-Robin 序列导致严重智力障碍和腭裂，Bengani 等人（2017）在 SATB2 基因的核苷酸 c.1165（c.1165C-T, ENST00000417098）处发现了从头杂合的 C 到 T 转变，导致 CUT1 结构域中密码子 386（R389C）处的精氨酸到半胱氨酸的取代。Hamosh（2018）指出，c.1165C-T 变体不存在于 ExAC 或 gnomAD 数据库中（2018 年 6 月 14 日）。突变构建体的瞬时转染表明，该突变增加了 SATB2 核迁移率。

.0005 玻璃综合症
SATB2，GLY515SER
Bengani 等人在一名患有格拉斯综合征（GLASS; 612313）的男性（患者 262240）中发现了严重的智力障碍，但没有腭裂（2017）鉴定了 SATB2 基因的核苷酸 c.1543（c.1543G-A, ENST00000417098）处的从头杂合 G 到 A 转变，导致 CUT2 和 HOX 结构域之间密码子 515（G515S）处甘氨酸到丝氨酸的取代。Hamosh（2018）指出，c.1543G-A 变体不存在于 ExAC 或 gnomAD 数据库中（2018 年 6 月 14 日）。突变体构建体的瞬时转染表明，该变体导致 SATB2 的核迁移率降低。解密发育障碍研究（2015）中报告了该患者具有癫痫发作的临床特征；言语和语言发展迟缓；正面指挥；深陷的眼睛；头发形态异常；斜视；和光滑的人中。

.0006 玻璃综合征
SATB2，GLU566LYS
在患有玻璃综合征（GLASS；612313）的女性（患者 264840）中，Bengani 等人（2017）在 SATB2 基因的核苷酸 c.1696（c.1696G-A, ENST00000417098）处鉴定出从头杂合的 G 到 A 转变，导致密码子 566（E566K）处谷氨酸到赖氨酸的取代。Hamosh（2018）指出，c.1696G-A 变体不存在于 ExAC 或 gnomAD 数据库中（2018 年 6 月 14 日）。突变发生在CUT2和HOX结构域之间；突变体构建体的瞬时转染表明，该变体导致 SATB2 核迁移率降低。该变体在 Bengani 等人的报告的文字和图片中也以 Gln566Lys 的形式出现（2017）。