核仁和神经祖蛋白; NEPRO

3 号染色体开放解读码组 17；C3ORF17

HGNC 批准的基因符号：NEPRO

细胞遗传学位置：3q13.2 基因组坐标（GRCh38）：3:113,002,443-113,019,720（来自 NCBI）

▼ 描述

在新皮质发育过程中，神经祖细胞（NPC）按时间顺序产生 6 个皮质层的投射神经元。NPC 池的维护对于在所需时间生成不同类型的神经元至关重要。在早期皮质发育过程中，需要 NEPRO 来维持皮质 NPC 处于未分化状态（Muroyama 和 Saito，2009）。

▼ 克隆和表达

Muroyama 和 Saito（2009）克隆了小鼠 Nepro，并在脊椎动物（包括人类）中鉴定出直向同源物，但在无脊椎动物中却没有。推导的小鼠和人类蛋白质分别含有 564 和 567 个氨基酸。两者都包含保守的 N 端 QVEQC 基序，随后是疏水区、核定位信号和 C 端 DDIDDIF 基序。小鼠胚胎的原位杂交在胚胎第 9.5 天（E9.5）的前脑心室区检测到微弱的 Nepro 表达。Nepro 在 E10.5 至 E12.5 期间可见，然后在 E15.5 时下降并几乎消失。表位标记的 Nepro 定位于细胞核 E13.5。

▼ Mapping

Hartz（2016）根据 NEPRO 序列（GenBank AL117573）与基因组序列（GRCh38）的比对，将 NEPRO 基因对应到染色体 3q13.2。

▼ 基因功能

通过小鼠胚胎体内电穿孔，Muroyama 和 Saito（2009）发现，荧光标记的 Nepro 在 E13.5 的过度表达会抑制 NPC 分化，并减少迁移到皮质板的神经元数量。大多数 Nepro 阳性细胞保留在心室区。Nepro 在 E15.5 的 NPC 中过度表达对神经元迁移没有影响，表明 Nepro 仅在早期阶段抑制神经元分化。相比之下，在 E11.5 敲低 Nepro 减少了心室区的神经元数量，并增加了皮质板的神经元数量。突变分析表明，Nepro 的 C 端一半是抑制神经元分化所必需的。Nepro 被 Notch 的组成型活性形式激活（参见 190198），它抑制神经元分化，但不是由 Hes 基因（见 139605）控制，Hes 基因也会抑制神经元分化。抑制 Notch 活性会降低 Nepro 和 Hes5 的 mRNA 水平（607348），这表明 Nepro 与 Hes 基因一样，在经典 Notch 信号传导的下游被激活。过表达和抑制剂研究表明，Nepro 和 Hes 对于小鼠早期皮质发育过程中 NPC 的维持都是必需的。

▼ 分子遗传学

Shaheen 等人通过对 31 个患有畸形综合征的沙特阿拉伯家庭进行自体酶组/外显子组分析，这些畸形综合征似乎不符合以前识别的综合征（2016）鉴定出一对患有骨骼发育不良、营养不良发育不良-3（ANXD3; 618853）的姐妹和兄弟，他们是 NEPRO 基因错义突变的纯合子（R94C; 617089.0001）。

Maddirevula 等人从来自 288 个家庭的 411 名骨骼发育不良患者中进行了研究（2018）在 2 名表现出骨骼发育不良的阿拉伯兄弟中鉴定出 NEPRO 基因中 R94C 错义突变的纯合性，他们称这与 Shaheen 等人报道的同胞的情况相同（2016）。单倍型分析证实了该变体的创始人性质。

Narayanan 等人对一名患有严重身材矮小和骨骼发育不良的 13 岁印度女孩进行全外显子组测序（2019）鉴定了 NEPRO 基因错义突变的纯合性（L145F; 617089.0002）。她的表亲父母是杂合突变，在内部外显子组数据库或公共变异数据库中都没有发现这种突变。作者指出，R94C 和 L145F 变体都发生在 NEPRO 蛋白的同一结构域（DUF4477）中。

▼ 动物模型

桥本等人（2015）发现 Nepro 对于小鼠植入前发育是不可或缺的，因为 Nepro -/- 胚胎在植入前死亡。Nepro 在核仁前体和核仁的形成中发挥作用，小鼠中 Nepro 的缺失会导致核糖体生物发生异常。Nepro 的缺失增加了线粒体相关 p53（TP53; 191170）蛋白的数量，导致线粒体释放细胞色素 c、半胱天冬酶激活、细胞凋亡和 Nepro -/- 胚胎死亡。

▼ 等位基因变异体（2 个选定示例）：

.0001 营养不良发育不良 3
NEPRO，ARG94CYS
在患有营养不良发育不良 3（ANXD3；618853）的沙特阿拉伯姐妹和兄弟（家庭 16，患者 15DG0764 和 15DG0765）中，Shaheen 等人（2016）鉴定了 NEPRO 基因中 c.280C-T 转换（c.280C-T, NM_015412.3）的纯合性，导致 arg94 到 cys（R94C）取代。他们未受影响的表亲父母都是突变杂合子。

来自阿拉伯近亲家庭的 2 名兄弟（家庭 1，患者 15DG2238 和 15DG2239）患有骨骼发育不良，作者称其与 Shaheen 等人报告的同胞的情况相同（2016），Maddirevula 等人（2018）鉴定了 NEPRO 基因中 R94C 突变的纯合性。他们的近亲父母没有受到影响，但没有报道隔离分析。单倍型分析证实了该变体的创始人性质。

.0002 营养不良发育不良 3
NEPRO，LEU145PHE
在一名患有营养不良发育不良 3（ANXD3；618853）的 13 岁印度女孩（P1）中，Narayanan 等人（2019）鉴定了 NEPRO 基因外显子 4 中 c.435G-C 颠换（c.435G-C，NM_015412.4）的纯合性，导致高度保守残基处的 leu145 到 phe（L145F）取代。她的表亲父母是杂合突变，在来自 438 个患有罕见孟德尔疾病的印度家庭的 576 个内部外显子组中，或者在 ExAC 或 gnomAD 数据库中都没有发现这种突变。