高钾血症周期性麻痹; HYPP

伴有或不伴有肌强直的遗传性癫痫发作
GAMSTORP 病

此条目中代表的其他实体：

正常钾血症周期性麻痹，包括钾敏感

▼ 描述

两种显性遗传、临床相似的阵发性弛缓性全身无力类型：HOKPP 和 HYPP，通过麻痹发作期间血清钾水平的变化来区分。两种实体之间的一个重要临床差异在于无力发作的触发因素，例如，口服钾可以引发 HYPP，而这是 HOKPP 的一种治疗方法。HYPP 患者会同时出现肌强直，但 HOKPP 患者通常不会出现肌强直（Jurkat-Rott et al., 2000）。

Jurkatt-Rott 和 Lehmann-Horn（2007）对 HYPP 的临床特征、发病机制和治疗选择进行了综述。

▼ 临床特征

Gamstorp（1956, 1963）首先描述了高钾性周期性麻痹，她称之为“遗传性间歇性肌无力”。发作的特征是肌肉无力，即无力，而不是完全瘫痪，并且发作时没有可识别的周期性。肌强直有时并存。Samaha（1965）报告了一个受影响的家庭也存在肌强直。Van'T Hoff（1962）报道了一个家庭，其中 4 代有 9 人患有强直性周期性麻痹。所有患者都患有周期性的虚弱症状，服用钾可以诱发这种症状，服用钙可以缓解这种症状。在发作期间和发作期间，受影响的人在抬高眼睛后会出现持续 15-20 秒的强直性眼睑迟滞（眼肌肌强直）。桑德斯等人。

古尔德等人（1985）报道了一名 11 岁男孩患有高钾性周期性麻痹和双向心律失常（BVT）。母亲还表现出 BVT，以及儿子表现出的身材矮小、小头畸形和弯指畸形。Lisak 等人认为，母亲（而不是儿子）患有舌肌强直（1972）和 Layzer 等人（1967）是这种疾病的最小表达。据报道，这种心脏并发症会导致猝死（Lisak 等，1972）。

莱曼-霍恩等人（1987）认识到 3 种类型的发作性肌强直：（1）与临床或肌电图肌强直相结合的形式（Carson 和 Pearson，1964；van'T Hoff，1962；Krull 等，1966；van der Meulen 等，1961）；（2）没有任何肌强直迹象的形式（Bradley，1969）；（3）与副肌强直结合的形式，推测其与von Eulenburg副肌强直（先天性副肌强直）相同。

布拉德利等人（1990）认为进行性肌病在高钾性周期性麻痹中可能与低钾性障碍中一样常见。他们研究了 4 个患有高钾血症的家庭，其中一些成员出现了进行性肌病。瘫痪发作时间较长，在某些情况下持续数月，在一种情况下，瘫痪严重到需要通气支持。进行性肌病往往在麻痹发作频率减少时发生。肌肉活检符合肌病。

布兰卡蒂等人（2003）报道了一个意大利亲属有 9 人患有严重的 HYPP 和轻微的先天性副肌强直症状。所有患者均在前 6 至 12 个月内出现麻痹发作。发作频繁，每周2至3次，持续10分钟至2小时，通常伴有肌肉僵硬，通常是下肢肌肉僵硬。在青春期，运动后休息、感冒、饮酒和禁食会诱发发作。多年来，发作的频率和严重程度不断恶化，每天都会自发发生。6 名患者中有 5 名在发作期间血清钾正常。弥漫性发作间期无力，主要发生在近端肌肉，发生在四到五岁左右。

盖伊等人（2008）描述了一名患有严重致命性新生儿非营养不良性肌强直的女婴，其表现为面部畸形、肌肉肥大、严重便秘、精神运动迟缓以及频繁的寒冷诱发的肌强直和肌无力发作，导致严重缺氧和意识丧失；她在 20 个月大时因支气管肺部感染而死亡。

正常钾血症钾敏感性周期性麻痹

维卡特等人（2004）报道了 4 个不相关的家庭患有由 SCN4A 基因突变引起的“正常钾钾敏感性周期性麻痹”（603967.0022-603967.0024）。在 1 个至少有 5 名受影响成员的家庭中，麻痹发作的年龄从 14 个月到 3 岁不等。在儿童期和青春期，发作的特点是全身无力；成年后，发作通常仅限于下肢。大多数患者在发作后报告肌肉僵硬、痉挛和疼痛。两名家庭成员在全身麻醉后出现严重发作。3 名患者在发作期间重复血清钾水平正常。来自3个无关家庭的另外4名患者发病年龄较晚（15至23岁）且病程较轻。肌强直不是任何患者的特征，除 1 名出现眼睑迟滞的患者外，大多数患者对乙酰唑胺治疗有反应。两名无关的患者在受控情况下钾激发后表现出瘫痪。维卡特等人（2004）指出，肌肉僵硬和痉挛的报告以及肌电图结果表明高钾性周期性麻痹的诊断；然而，5 名患者发作期间血清钾水平正常的发现表明，正常钾性周期性麻痹可能是 HYPP 的变异表达（2004）指出，肌肉僵硬和痉挛的报告以及肌电图结果表明高钾性周期性麻痹的诊断；然而，5 名患者发作期间血清钾水平正常的发现表明，正常钾性周期性麻痹可能是 HYPP 的变异表达（2004）指出，肌肉僵硬和痉挛的报告以及肌电图结果表明高钾性周期性麻痹的诊断；然而，5 名患者发作期间血清钾水平正常的发现表明，正常钾性周期性麻痹可能是 HYPP 的变异表达。

临床变异性

阿博特等人（2001）报道了一名患有非典型 HYPP 的男性先证者，其 SCN4A 基因突变呈阴性。他在 22 个月大时出现四肢间歇性无力。大多数发作发生在睡眠期间，时间很短（12 小时），但有时会持续数天。发作期间血清钾水平正常。高碳水化合物膳食有助于缓解发作，而碳酸酐酶抑制剂治疗可预防发作。发病年龄、发作频率以及碳水化合物负荷的改善均与 HYPP 一致；然而，尚未进行钾的激发试验。觉醒时频繁发作且无肌强直被认为是该诊断的非典型表现。

▼ 生化特征

Lehmann-Horn 等人在周期性肌强直性麻痹患者的完整肌肉纤维中发现了这一特征（1987）发现了非失活河豚毒素敏感钠通道的证据。在钾浓度升高的溶液中，患者的肌肉去极化，变得不兴奋，并且瘫痪。

▼ 测绘

在一个患有高钾性周期性麻痹并伴有肌强直的大家庭中，Fontaine 等人（1990）发现与 17 号染色体上的人类生长激素基因（GH1; 139250）以及他们对应到 17 号染色体上的成人肌肉钠通道 α 亚基基因（SCN4A）紧密连锁。使用通道探针和紧密连锁的 GH1 进行分析，在 θ = 0.00 时得到了 7.02 的多点 lod 得分。普塔塞克等人（1991）证实了第二个受影响的大家族的联系，这是第一个与这种疾病得到充分表征的家族（Tyler et al., 1951）。

方丹等人（1990）提到了 G. Couzot 在 1887 年的一份报告（被 Burama 和 Schipperheyn 引用，1979），该报告涉及周期性麻痹家系与身材矮小的共分离，增加了该家族中 GH1 突变相关的可能性。他们表示，至少在 1 例病例中发现了钠通道基因与低钾性周期性麻痹之间的重组。Koch 等人在 6 个患有 HYPP 的欧洲家庭中（1991）证明该疾病与 SCN4A 和 GH1 之间没有重组（最大 lod = 7.14，theta = 0.00）。

普塔塞克等人（1991）发现先天性副肌强直（PMC）与 SCN4A 密切相关（lod 评分 = 4.4，theta = 0.0），导致他们认为 PMC 和 HYPP 是等位基因疾病。McClatchey 等人利用二核苷酸重复多态性（1992）显示了 HYPP 和 PMC 与 SCN4A 基因的连锁。

遗传异质性

阿博特等人（2001）报道了一名患有非典型 HYPP 的男性先证者，其 SCN4A 基因突变呈阴性。在这名患者和他的轻度受影响的父亲中，雅培等人（2001）鉴定出 KCNE3 基因中的一个取代（R83H; 604433.0001）。然而，斯滕伯格等人的研究（2003）以及 Jurkat-Rott 和 Lehmann-Horn（2004）得出的结论是，R83H 变体在周期性麻痹中不发挥致病作用，并且它是一种多态性。如需进一步讨论，请参阅 604433.0001。

▼ 分子遗传学

Ptacek 等人在 7 名无关 HYPP 患者中的 3 名中进行了研究（1991）在 SCN4A 基因中发现了相同的突变（T704M; 603967.0001）。在具有 PMC 特征的严重 HYPP 中，Brancati 等人（2003）鉴定了 T704M 突变，证明了该疾病的广泛表型变异性。

在 12 个 HYPP 家庭中的 9 个中，Feero 等人（1993）鉴定了 SCN4A 基因的突变：3 个家族具有 M1592V（603967.0002），6 个家族具有 T704M（603967.0001）。在 3 个受影响的家庭中未发现突变，并且在这 3 个家庭中的 1 个中，该疾病与 SCN4A 基因无关，表明存在临床相似但遗传上不同的高钾性周期性麻痹形式。

Hisama（2005）描述了一个 7 代家庭，其中多名成员患有复杂的神经表型，包括神经病、肌强直和周期性麻痹的不同特征。自 1934 年以来，医学文献中已有该家族的描述。先证者患有迟发性脱髓鞘性腓骨肌萎缩症（CMT1B；118200）、肌肉痉挛和肌强直。他的姐姐患有高钾性周期性麻痹，他的父亲患有严重的儿童期发病的 CMT 和周期性麻痹。多名其他亲属具有一种或两种疾病的相似特征。分子分析发现先证者的 MPZ 基因（159440）存在错义突变，妹妹的 SCN4A 基因（603967.0001）存在错义突变；父亲去世了。另一位接受测试的家庭成员患有 MPZ 突变，另有 4 名家庭成员患有 SCN4A 突变。Hisama（2005）评论了该家族中两种与遗传无关的神经系统疾病的异常发生，并强调了诊断的困难。

在一名患有严重致命性新生儿非营养不良性肌强直且 PMC 和 HYPP 重叠特征的女婴中，Gay 等人（2008）鉴定了 SCN4A 基因中的杂合突变（N1297K; 603967.0027）。

▼ 基因型/表型相关性

米勒等人（2004）在 47 个 HYPP 家族中，有 30 个（64%）发现了 SCN4A 基因突变；10 个亲属具有 T704M（603967.0001）突变，10 个亲属具有 M1592V（603967.0002）突变。携带突变的患者平均发病年龄为 2 ，而无突变患者的平均发病年龄为 14 岁。74% 的突变患者和 55% 的无突变患者发生临床肌强直。肌肉活检显示 67% 的突变患者患有空泡肌病。携带 T704M 突变的患者在 1 岁之前发病，与其他患者相比，发作频率更高，并且对乙酰唑胺有 50% 的机会产生良好反应。在周期性麻痹的诊断流程图中，米勒等人。

▼ 命名法

Lehmann-Horn 等人（1993）建议术语“钠通道疾病”涵盖由 SCN4A 突变引起的不同等位基因综合征。

▼ 动物模型

在夸特马中，鲁道夫等人（1992）发现高钾性周期性麻痹与 SCN4A 基因紧密相关，表明它是人类疾病的真实模型。鲁道夫等人（1992）鉴定出 SCN4A 基因跨膜域 IVS-3 中的 phe-to-leu 突变是马病的原因。这一经验反映了纯种马有目的的繁育所带来的不利影响；据说只有 4 匹种马就拥有 30% 的基因库。夸特马是美国最受欢迎的马品种，最初是在 1600 年代培育的，用于跑四分之一英里。明显的肌肉发达是一个理想的特征，并且在该品种的描述中经常被提及。有人提出，在患有 HYPP 的马中通过肌电图检测到的自发电活动可能导致该品系的肌肉肥大特征。马的 HYPP 与人类一样显示出显性遗传、钾诱导攻击、攻击期间血清钾升高以及分离的肌肉细胞膜电位异常。

海沃德等人（2008）将与人类 M1592V 突变相对应的错义替换引入小鼠 Scn4a 基因中，发现纯合突变（m/m）小鼠很少能存活，而那些存活的小鼠则表现出固定的肢体无力、肌肉萎缩和肌肉形态异常。杂合子（+/m）小鼠在 4 个月大时仅表现出轻微的肌病，但肌病变化随着年龄的增长而发展，包括电肌强直、纤维类型转变为氧化性更强的类型、大小变化和内化核，与野生型对照的肌肉相比，+/m 肌肉产生的强直力较小，松弛速度较慢。当细胞外 K+ 浓度增加到在锻炼人肌肉间质时观察到的浓度时，会诱导分离的突变肌肉快速且持续的无力，细胞外Ca（2+）的降低和Na+/K+泵的部分抑制会加剧无力。突变肌肉从刺激引起的疲劳中恢复的速度比对照肌肉慢，特别是在存在高细胞外 K+ 的情况下。海沃德等人（2008）得出的结论是，这种肌强直与通过非失活突变型 Na+ 通道的持续 Na+ 流入一致，该通道轻度使膜去极化，从而增加兴奋性。