KISS1 转移抑制剂; KISS1

• 肿瘤转移蛋白
• KISSPEPTIN

HGNC 批准的基因符号：KISS1

细胞遗传学位置：1q32.1 基因组坐标（GRCh38）：1:204,190,340-204,196,490（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

韦尔奇等人（1994） 发现，微细胞介导的人类 6 号染色体转移到人类转移性黑色素瘤细胞（C8161 或 MelJuSo）中，可抑制其在无胸腺裸鼠中的转移能力至少 95%，而不影响细胞的致瘤性。Lee 等人使用改良的消减杂交方法（1996）分离出在杂合染色体6-C8161细胞中表达但在亲本C8161细胞中不表达的cDNA。他们将 cDNA 命名为 KISS1，将推定抑制序列的实验室命名法与宾夕法尼亚州好时发现该基因的认可相结合。李等人（1996） 在已发表的勘误表中报告了预测的 KISS1 蛋白的序列和校正的序列。KISS1 蛋白由 145 个氨基酸组成。Northern 印迹分析显示，KISS1 在 6 号染色体-C8161 杂交细胞系以及正常胎盘组织中以 1 kb mRNA 的形式表达。在胰腺和肾脏中观察到低水平的较小转录本。李等人（1996）没有在任何能够在无胸腺裸鼠中转移的细胞系中检测到KISS1表达。

▼通过荧光原位杂交（FISH） 作图，Lee 等人（1996） 将 KISS1 基因对应到 1q32-q41。他们认为 6 号染色体上的一个或多个转移抑制基因调节 KISS1。通过辐射混合绘图和 FISH，West 等人（1998） 将 KISS1 基因定位于 1q32。

▼ 基因功能

Lee 等人（1996）观察到C8161黑色素瘤细胞中KISS1的表达抑制了转移，表明KISS1在人类恶性黑色素瘤的癌症转移调节中发挥作用。Lee和Welch（1997）证明，与对照细胞相比，人乳腺癌细胞中KISS1的表达使转移潜力降低了95%，但并没有抑制致瘤性。作者得出的结论是，KISS1 至少在某些人类乳腺癌中也起到转移抑制基因的作用。

大泷等人（2001） 证明 KISS1 编码具有 54 个氨基酸残基的羧基末端酰胺化肽，作者从人胎盘中分离出该肽，作为孤儿 G 蛋白偶联受体（GPR54; 604161） 的内源配体。他们将 KISS1 的截短形式命名为“转移蛋白”。Metastin 在体外抑制 GPR54 转染的 CHO 细胞的趋化性和侵袭，并在体内减弱 GPR54 转染的 B16-BL6 黑色素瘤的肺转移。

Shahab 等人使用实时 PCR（2005） 发现雄性和雌性恒河猴中 Kiss1 mRNA 的表达随着青春期的增加而增加。Kisspeptin-10（112-121） 是一种源自 KISS1 的十肽，被给予性腺幼年猴并诱导 GnRH（152760） 反应，通过血浆黄体生成素（LH；参见 152780） 的激增来测量。在完整的雌性中，但在无性腺的雄性中，下丘脑中的 Gpr54 mRNA 水平从幼年期到青春期中期增加了约 3 倍。原位杂交检测到弓状核中有大量 Kiss1 和 Gpr54 表达。沙哈布等人（2005） 得出的结论是，幼年发育末期灵长类下丘脑中通过 GPR54 的 KISS1 信号传导可能有助于青春期脉动 GnRH 释放的复苏。

木下等人（2005） 检查了转移抑制基因 KISS1 的产物转移蛋白是否是调节雌性大鼠 GnRH/LH 激增以及动情周期的中枢神经肽。将转移蛋白注射到第三脑室或视前区会增加雌激素引发的卵巢切除大鼠的血浆 LH 浓度，这表明转移蛋白通过作用于视前区（大多数投射到正中隆起的 GnRH 神经元所在的区域）来深刻刺激 LH 分泌。免疫组织化学分析表明弓状核中的转移蛋白神经元与雌激素受体共定位，视前区的一些纤维与 GnRH 神经元细胞体或纤维紧密并列。定量 RT-PCR 显示 KISS1 和 GPR54（606161） mRNA 分别在弓状核和视前区表达。用针对大鼠转移蛋白的特异性单克隆抗体阻断视前区局部转移蛋白的作用，完全消除了发情前的 LH 激增并抑制了动情周期。在弓状核中，发情前期下午早期的转移蛋白免疫反应细胞体数量和 c-Fos（164810） 表达显着高于发情间期当天。因此，木下等人（2005） 得出结论，视前区释放的转移蛋白参与诱导排卵前 LH 激增和调节动情周期。与发情间期当天相比，发情前期下午早期转移蛋白免疫反应性细胞体数量和 c-Fos（164810） 表达显着更高。因此，木下等人（2005） 得出结论，视前区释放的转移蛋白参与诱导排卵前 LH 激增和调节动情周期。与发情间期当天相比，发情前期下午早期转移蛋白免疫反应性细胞体数量和 c-Fos（164810） 表达显着更高。因此，木下等人（2005） 得出结论，视前区释放的转移蛋白参与诱导排卵前 LH 激增和调节动情周期。

纳瓦罗等人（2005） 在不同的实验条件下使用体外和体内设置研究了 KISS1 肽对 LH 分泌的影响。在 10 pmol 至 1 nmol 的剂量范围内，中央侧脑室内施用 KISS1 肽可有效引发体内 LH 分泌。中枢注射 KISS1 的作用似乎是通过下丘脑 LHRH 介导的。然而，没有检测到 KISS1 的中枢给药对相对 LHRH mRNA 水平的影响。同样，全身（腹膜内或血管内）注射 KISS1 显着刺激 LH 分泌。纳瓦罗等人（2005） 发现，在内源性兴奋性氨基酸和一氧化氮途径（即控制 LH 分泌的神经内分泌控制中的相关神经递质）被阻断后，KISS1 的 LH 释放活性持续被观察到。纳瓦罗等人（2005） 得出的结论是，他们的结果为 KISS1 对 LH 释放的有效刺激作用提供了坚实的证据，作用于中枢水平（可能是下丘脑）并最终作用于垂体，并进一步证明了 KISS1/GPR54 系统作为控制 LH 分泌的神经内分泌网络中的相关下游元件的新作用。

史密斯等人（2005）发现弓状核中受雌二醇抑制的KISS1神经元可能参与GnRH分泌的负反馈调节，而前腹侧室周核中受雌二醇刺激的KISS1神经元可能参与GnRH分泌的正反馈调节。

纳瓦罗等人（2005） 研究了 KISS1 肽对体内和体外 FSH（参见 136530）分泌的影响。脑室内注射 KISS1 肽可显着刺激青春期前和成年大鼠的 FSH 分泌。然而，体内剂量反应分析表明，KISS1 的 FSH 释放作用的 ED50 值为 400 pmol，即比 LH 高约 100 倍。此外，全身注射KISS1显着刺激体内FSH分泌。然而，KISS1 未能直接在垂体水平引发基础 FSH 释放，尽管它​​在体外适度增强了 GnRH 刺激的 FSH 分泌。最后，纳瓦罗等人（2005） 报道，机制研究表明，KISS1 引发 FSH 分泌的能力因内源性 GnRH 作用的阻断而被消除，但在不同的瘦素（164160）不足模型中以及在阻断内源性兴奋性氨基酸和一氧化氮途径后，持续观察到促性腺激素分泌的神经内分泌控制中的相关信号。总之，纳瓦罗等人（2005） 得出的结论是，他们的结果扩展了之前对 KISS1 在控制 LH 分泌中的作用的观察，并为 KISS1 在中枢水平上对 FSH 释放的刺激作用提供了坚实的证据。

在一项针对 6 名健康男性志愿者的研究中，Dhillo 等人（2005） 发现 Kisspeptin 血浆浓度升高显着增加循环 LH、FSH 和睾酮水平。迪洛等人（2005） 提出 Kisspeptin 输注可能为生殖系统疾病的下丘脑-垂体-性腺轴操纵提供一种新机制。

▼ 分子遗传学

低促性腺激素性性腺功能减退症 13

在一个近亲库尔德家庭中，有 4 名姐妹患有正常性促性腺激素低下性性腺功能减退症（HH13；614842），Topaloglu 等人（2012） 鉴定了 KISS1 基因（603286.0001） 中的错义突变的纯合性，该突变与疾病分离，并且在 100 个种族匹配的对照中未发现该突变。随后对 12 个正常性低促性腺激素性性腺功能减退症家族和 90 个散发病例的 KISS1 进行分析，结果显示没有突变。

关联待确认

有关中枢性性早熟（参见 176400）与 KISS1 基因变异之间关联的讨论，请参见 603286.0002。

Berthon 等人在 65 名患有肾上腺类固醇分泌过多综合征的患者队列中进行了研究（2020） 分析了 KISS1 和 KISS1R 基因，并鉴定出 1 名患有原发性醛固酮增多症（见 103900） 和皮质醇增多症（见 610489） 的患者，其 KISS1 基因中 H90D 变异（rs201073751） 为杂合子。作者指出，gnomAD 数据库中存在的该变异的次要等位基因频率（MAF） 为 0.00137，在非洲人群中相对常见（非洲人中的 MAF = 0.022）。

▼ 动物模型

德安格蒙特·德·塔西尼等人（2007） 培育出 Kiss1 缺失小鼠，这些小鼠存活且健康，没有明显异常，但未能经历性成熟。突变雌性小鼠无法经历发情周期，具有线状子宫和小卵巢，并且不产生成熟的格拉夫卵泡。突变雄性的睾丸较小，精子发生主要在单倍体精子细胞的早期阶段停止。两性的循环促性腺激素（LH 和 FSH）和性类固醇（β-雌二醇或睾酮）激素水平均较低。GnRH 神经元向下丘脑的迁移似乎正常，与正中隆起和总 GnRH 含量有适当的轴突连接。外周给予 Kisspeptin 后，LH 分泌旺盛，表明下丘脑-垂体轴具有功能。德安格蒙特·德·塔西尼等人（2007） 指出 Gpr54 缺失小鼠和 Kiss1 缺失小鼠的表型几乎相同，这直接证明 Kisspeptins 是体内 GPR54 受体的真正生理配体。作者还指出，除了激活下丘脑-垂体-性腺轴之外，KISS1 似乎在任何其他生理过程中都没有发挥重要作用，并且 KISS1 的缺失不能通过补偿机制来克服。

Berthon 等人在 Kiss1 -/- 雌性小鼠中（2020） 对 5 个月和 12 个月龄的肾上腺进行了组织学分析，并观察到 ​​X 区的持续存在，X 区是由保留胎儿特征的细胞形成的区域，通常在雌性小鼠第一次怀孕后和雄性青春期后退化。X区标记的表达增加，表明突变小鼠的X区扩大了。作者观察到女性突变体的皮质酮增多症在 12 个月大时恢复正常；雄性和雌性突变体中均存在醛固酮增多症，并持续到 14 个月。

▼ 等位基因变异体（2 个选定示例）：

.0001 低促性腺激素性功能减退症 13 不伴有嗅觉丧失（1 个家族）
KISS1、ASN115LYS
Topaloglu 等人在来自库尔德近亲家庭的 4 名患有正常性低促性腺激素性性腺功能减退症的姐妹中（HH13; 614842）（2012） 鉴定出 KISS1 基因中 345C-G 颠换的纯合性，导致高度保守残基处的 asn115 到 lys（N115K） 取代。未受影响的父母为突变杂合子，未受影响的同胞为野生型杂合子或纯合子。在 100 个种族匹配的对照中没有发现这种突变。功能研究表明，人类 KISS1R（604161） 对突变型 Kisspeptin-10 的敏感性显着降低，并且突变型 Kisspeptin-10 在任何测试浓度下都无法刺激最大磷酸肌醇反应，表明功效和效力显着降低。

.0002 意义不明的变体
KISS1，PRO74SER
该变体被归类为意义不明的变体，因为它对中枢性性早熟（见 176400）的贡献尚未得到证实。

Silveira 等人对一名患有中枢性性早熟的 16 岁巴西男孩进行了研究（2010） 对 KISS1 基因的 3 个外显子进行了测序，并鉴定了外显子 3 中 c.369C-T 转换的杂合性，导致氨基末端区域 PEST 序列内高度保守的残基发生 pro74 到 Ser（P74S） 的取代。在患者未受影响的母亲和外祖母的杂合性中也检测到了该突变，她们都在适当的年龄初潮，但在 400 个对照等位基因中未发现该突变。CHO细胞的功能分析表明，突变体刺激磷酸肌醇产生的能力与野生型相似；然而，在人血清中孵育后，突变体刺激信号转导的能力显着高于野生型 KISS1，表明 P74S 变体更稳定。先证者在1岁时经历青春期发育，阴茎和睾丸增大，阴毛达到Tanner III期，骨龄3，卵泡刺激素、黄体生成素和睾酮水平升高。他没有神经系统症状，脑部核磁共振检查也正常。