强迫症; OCD
强迫症（OCD） 的特点是反复出现的强迫观念和/或强迫行为，据估计影响着美国近 500 万人（Karno 等人，1988 年）。强迫症有很强的遗传因素的证据来自双胞胎研究、家族遗传学研究和隔离分析，正如 Alsobrook 等人所评论的那样（2002）。
张等人（2002）认为，囤积可能是一种进化上保守的特征，在逆境时期，它与生存和繁殖适应性的提高有关。然而，这种特征的极端形式与明显的残疾和治疗反应不佳有关（Black等，1998；Mataix-Cols等，1999）。
▼ 其他特点
Leckman 等人（1994） 发现，与正常对照组或患有抽动秽语综合征的强迫症患者相比，无抽动症个人或家族史的强迫症患者的腰部脊髓液中催产素（167050） 水平较高。与之前的报道相反，他们发现所有 3 组的脊髓液中精氨酸加压素（192340） 的浓度相似。
▼ 遗传
使用半结构化诊断访谈，Hanna 等人（2005）评估了 33 名家族性和 17 名散发性强迫症先证者，年龄从 10 岁到 19 ，在 15 岁之前出现症状。先证者的一级和二级亲属也接受了评估。订购强迫行为在家族性强迫症先证者中更为常见。异常的梳理行为，特别是抠皮肤，在家族亚组中更为常见。除强迫症以外的焦虑症，特别是恐惧症，在家族亚组中也明显更常见。汉娜等人（2005） 得出的结论是，家族性和散发性早发性强迫症可以通过是否存在强迫症、异常的梳理行为和强迫症以外的焦虑症来区分。
在 5 项研究中，每一项通过分离分析进行的调查都发现，当根据是否存在强迫症作为二元结果对亲属进行分类时，有一个基因具有重大影响。例如，内斯塔特等人（2000） 对约翰霍普金斯大学强迫症家庭研究中确定的 153 个家庭（80 个病例和 73 个对照家庭）进行了强迫症的复杂分离分析，并发现了具有显着性别影响的主要常染色体显性基因的有力证据。
韦斯贝克等人（1989） 研究了一个 3 代家庭，其中强迫症似乎作为常染色体显性特征而分离。尽管有人认为强迫症代表了抽动秽语综合征（137580） 基因的另一种表达，但该家族的疾病在临床上似乎是不同的。他们建议链接到 GC（139200）。
▼ 测绘
囤积是强迫症的一个组成部分；抽动相关的强迫症似乎构成了一种独特的表型（Leckman 等，2000）。张等人（2002） 对 77 对同胞进行了全基因组囤积扫描，其中两个同胞都患有抽动秽语综合症。26对在囤积方面一致，28对在囤积方面不一致，23对因不受囤积影响而一致。将囤积视为二分性状或数量性状，他们发现了与染色体 4q34-q35 连锁的证据，该区域先前已绘制抽动秽语综合征基因座。
汉娜等人（2002）利用通过儿科先证者确定的家庭进行了基因组扫描，以绘制早发强迫症的图谱。使用主导模型，9p 获得的最大多点 lod 分数为 2.25。然而，通过精细映射和额外的主题，lod 分数下降至 1.97。还发现了其他需要用更大样本进行进一步研究的区域。威洛尔等人（2004） 同样发现了与主导参数关联的最强证据，并在 Hanna 等人识别的 9p24 区域中发现了关联证据（2002）。基于谱系的关联分析还通过鉴定具有适度关联证据的 2 个标记来暗示 9p24 候选区域。主要参数下的分析在标记 D9S1792 处产生了参数信号峰，HLOD 为 2.26。
罗斯等人（2011） 对哥斯达黎加的 3 个家庭进行了全基因组连锁分析，其中至少有 2 人患有强迫症。使用隐性模型的参数连锁分析，最有力的连锁证据位于染色体 15q14（对数值为 3.13）。每个家族都有一个与强迫症共分离的单倍型，该区域内有 7 Mb 的间隔，其中包含 18 个大脑表达的基因。该区域最强的候选基因 RYR3（180903） 的外显子测序没有揭示在所有 3 个家族中与 OCD 共分离的任何变异。
▼ 分子遗传学
卡拉伊奥尔古等人（1997, 1999） 发现强迫症与儿茶酚-O-甲基转移酶之间存在关联（COMT; 116790）；COMT 基因的纯合低活性基因型与男性患强迫症的风险相关。阿尔索布鲁克等人（2002） 在 OCD 和 COMT 之间关联的单倍型相对风险（HRR） 和传递不平衡（TDT） 分析中使用了基于家族的遗传设计。对 56 名强迫症先证者及其父母进行了 COMT 基因座基因分型。对先证者基因型和对照（父母非遗传）基因型之间的等位基因和基因型频率的分析未能复制先前发现的性别差异，并且没有提供总体关联的证据；此外，TDT 未检测到连锁。然而，
瓦利扎等人（2002） 对 55 名患有强迫症的儿童和青少年以及 223 名由无关学生组成的对照者进行了 HTR2A 基因（182135.0002） 中 -1438G-A 启动子多态性的关联分析。观察到基因型（p 小于 0.05）和等位基因频率（p 小于 0.05）的统计学显着差异，表明 -1438A 等位基因与 OCD 存在关联。
尾崎等人（2003） 描述了 2 个不相关家族中血清素转运蛋白基因（SLC6A4） 的 ile425-to-val（I425V; 182138.0002） 多态性与强迫症和其他一些“血清素相关疾病”之间的关联。7名携带该突变的家庭成员中，6人患有强迫症，1人患有强迫性人格障碍；其中一些人还符合其他疾病的诊断标准，包括阿斯伯格综合症（见 608638）、社交恐惧症、神经性厌食症（见 606788）、抽动障碍、酒精（103780）和其他药物滥用/依赖。4 名临床受影响最严重的个体同时具有 I425V 突变和 SLC6A4（182138.0001） 的 L 等位基因，这表明考虑到 L 等位基因转录效率更高，存在基因剂量效应。
胡等人（2006） 发现 SLC6A4 的功能获得纯合 L（A）L（A） 基因型在 169 名患有强迫症的白人中大约是 253 名种族匹配的对照者中的两倍。胡等人（2006） 对 175 个由强迫症先证者及其父母组成的三人组进行了一项复制研究。L（A） 等位基因向强迫症患者过度遗传了 2 倍。SLC6A4 L（A）L（A） 基因型对 OCD 风险产生中等（1.8 倍）影响，从而确立了 HTT 基因在 OCD 中的作用。
关联待确认
有关 NTRK3 基因表达变异与囤积之间可能关联的讨论，请参阅 191316。
有关 BDNF 基因变异与预防强迫症之间可能关联的讨论，请参阅 113505.0002。
▼ 动物模型
Welch 等人（2007） 发现，Sapap3 缺失的小鼠（611413） 表现出焦虑增加和强迫性梳理行为，导致面部毛发脱落和皮肤损伤，而选择性血清素再摄取抑制剂可以缓解这两种行为。对 Sapap3 突变小鼠的电生理、结构和生化研究揭示了皮质纹状体突触的缺陷。此外，慢病毒介导的Sapap3在纹状体中的选择性表达挽救了Sapap3突变小鼠的突触和行为缺陷。韦尔奇等人（2007） 得出的结论是，他们的发现证明了 Sapap3 在皮质纹状体突触中的关键作用，并强调了皮质纹状体回路在强迫类行为中的重要性。
什梅尔科夫等人（2010） 发现 Slitrk5 基因失活的转基因小鼠（609680） 出现了类似强迫症的行为，包括近乎自残的过度自我修饰以及开放迷宫测试中焦虑的增加。选择性血清素再摄取抑制剂氟西汀可以缓解这些行为。Slitrk5缺失小鼠表现出眶额皮质选择性过度激活、纹状体体积减少（与纹状体神经元树突复杂性降低相关）以及谷氨酸受体亚基下调。细胞外记录显示皮质纹状体神经传递缺陷。
