脑桥小脑发育不全，1A 型； PCH1A

PCH1
脑桥小脑发育不全伴婴儿脊髓性肌萎缩症
脑桥小脑发育不全伴前角细胞疾病

▼ 描述

桥小脑发育不全（PCH）是指一组严重的神经退行性疾病，影响脑干和小脑的生长和功能，导致发育很少或不发育。根据临床表现和病理变化范围分为不同类型。PCH 1 型的特点是与前角细胞变性相关的中枢和外周运动功能障碍，类似于婴儿脊髓性肌萎缩症（SMA；参见 SMA1，253300）；死亡通常发生得很早。

脑桥小脑发育不全的遗传异质性

另请参见 PCH1B（614678），由 EXOSC3 基因（606489）突变引起；PCH1C（616081），由 EXOSC8 基因（606019）突变引起；PCH1D（618065），由 EXOSC9 基因（606180）突变引起；PCH1E（619303），由 SLC25A46 基因（610826）突变引起；PCH1F（619304），由 EXOSC1 基因（606493）突变引起；PCH2A（277470），由 TSEN54 基因（608755）突变引起；PCH2B（612389），由 TSEN2 基因（608753）突变引起；PCH2C（612390），由 TSEN34 基因（608754）突变引起；PCH2D（613811），由 SEPSECS 基因（613009）突变引起；PCH3（608027），由 PCLO 基因（604918）突变引起；PCH4（225753），由TSEN54基因突变引起；PCH5（610204），由TSEN54基因突变引起；PCH6（611523），由 RARS2 基因（611524）突变引起；PCH7（614969）, 由 TOE1 基因突变引起（613931）；PCH8（614961），由 CHMP1A 基因（164010）突变引起；PCH9（615809），由 AMPD2 基因（102771）突变引起；PCH10（615803），由 CLP1 基因（608757）突变引起；PCH11（617695），由 TBC1D23 基因（617687）突变引起；PCH12（618266），由 COASY 基因（609855）突变引起；PCH13（618606），由 VPS51 基因（615738）突变引起；PCH14（619301），由 PPIL1 基因（601301）突变引起；PCH15（619302），由CDC40基因（605585）突变引起；和 PCH16（619527），由 MINPP1 基因（605391）突变引起。由 TBC1D23 基因突变引起（617687）；PCH12（618266），由 COASY 基因（609855）突变引起；PCH13（618606），由 VPS51 基因（615738）突变引起；PCH14（619301），由 PPIL1 基因（601301）突变引起；PCH15（619302），由CDC40基因（605585）突变引起；和 PCH16（619527），由 MINPP1 基因（605391）突变引起。由 TBC1D23 基因突变引起（617687）；PCH12（618266），由 COASY 基因（609855）突变引起；PCH13（618606），由 VPS51 基因（615738）突变引起；PCH14（619301），由 PPIL1 基因（601301）突变引起；PCH15（619302），由CDC40基因（605585）突变引起；和 PCH16（619527），由 MINPP1 基因（605391）突变引起。

▼ 临床特征

Norman（1961）首次描述了常染色体隐性遗传性 PCH 与前角细胞病的结合，并由 Chou 等人进行了广泛综述（1990）和巴特（1993）。

鲁德尼克-舍恩博恩等人（2003）报道了来自 2 个近亲家庭的 5 名患者，一名巴基斯坦人，另一名土耳其人，患有与脊髓性肌萎缩相关的脑桥小脑发育不全。患者在出生时或出生后最初几个月出现严重肌张力低下和精神运动发育迟缓。肌肉萎缩；部分患者出现痉挛、挛缩。研究结果表明，表型扩展，包括小脑的主要结构缺陷以及轻度小脑发育不全与前角细胞丧失。所有患者均接受了婴儿 SMA1 检测（253300），并且全部排除了 SMN1 基因纯合缺失（600354）。

伦鲍姆等人（2009）报道了一个德系犹太人血统的近亲家庭，其中 3 个孩子患有 SMA-PCH。早期特征包括小头畸形、吸吮不良和发育迟缓。在最初的两年里，先证者出现上肢共济失调、反射敏捷和双侧马蹄内翻。由于慢性去神经支配，她被发现患有运动和感觉神经病。脑部 MRI 显示小脑蚓部较小，小脑延髓池较大，符合小脑发育不全；她患有轻度智力障碍。疾病进展导致孩子严重虚弱，坐轮椅、失禁、睡眠障碍、吞咽困难增加、严重共济失调和进行性肋间肌无力。她去世时年仅 11.5 岁。一位先前去世的姐姐也有类似的表型，有舌头颤动，肌张力低下伴有反射快、共济失调和马蹄内翻畸形。她去世时享年 9.5 岁。据报道，他们的表弟也是大家庭近亲结婚的产物，也有类似的表型，并在 8 岁时去世。骨骼肌研究显示神经源性萎缩。

▼ 测绘

Kuss 等人通过对 3 个伊朗近亲家庭进行纯合性作图，据报道患有轻度至重度非综合征性精神发育迟滞（2011）发现与远端染色体 14q 上的一个位点存在连锁。在 1 个家族（M017N）中，SNP rs763357 和 rs1956859 之间的间隔跨越 3.0 Mb（对数值为 3.4）。对于该区域的 SNP，其他 2 个家族（M233 和 M257）的 Lod 分数分别为 2.7 和 2.5。

▼ 分子遗传学

Renbaum 等人通过连锁分析和 SMA-PCH 对受影响的德系犹太人家族进行候选基因测序（2009）鉴定出 VRK1 基因中的纯合突变（R358X; 602168.0001）。在 449 名未受影响的德系犹太人中，有 2 人在杂合性中检测到了该突变。

纳吉马巴迪等人（2011）对 136 个近亲家庭（超过 90% 是伊朗人，不到 10% 土耳其或阿拉伯人）进行了纯合性作图，随后进行了外显子富集和下一代测序，孤立了常染色体隐性智力障碍的综合征或非综合征形式。在 M017N 家族中，Kuss 等人之前将其定位到远端染色体 14q（2011），他们在 4 名患有中度至重度智力障碍的同胞中发现了 VRK1 基因（602168.0002）的纯合错义突变，其表型与脑桥小脑发育不全相符。这对父母是远房表兄弟姐妹，他们的突变是杂合的，并育有 3 个健康的孩子。