NLR 家族，包含 PYRIN 结构域 7； NLRP7

含有 NACHT 结构域、富含亮氨酸重复序列和 PYD 的蛋白质 7；NALP7
含 PYRIN 结构域的 APAF1 样蛋白 3；PYPAF3
NOD12

HGNC 批准的基因符号：NLRP7

细胞遗传学位置：19q13.42 基因组坐标（GRCh38）：19:54,923,508-54,965,183（来自 NCBI）

▼ 描述

NALP 是细胞质蛋白，形成较大的 CATERPILLER 蛋白家族中的一个亚家族。大多数短 NALP，例如 NALP7，具有 N 端吡啶（MEFV；608107）结构域（PYD），随后是 NACHT 结构域、NACHT 相关结构域（NAD）和 C 端富含亮氨酸重复序列（LRR）区域。长 NALP NALP1（606636）还具有 C 末端延伸，其中包含寻找结构域（FIIND）和半胱天冬酶募集结构域（CARD）的功能。NALP 通过参与称为炎症小体的多蛋白复合物而参与促炎性半胱天冬酶（例如 CASP1，147678）的激活（Tschopp 等人，2003）。

▼ 克隆和表达

通过对睾丸种系肿瘤中过度表达的基因进行微阵列分析和半定量 RT-PCR 分析，Okada 等人（2004）鉴定了 NLRP7，他们将其称为 NALP7。他们获得了由外显子 5、9 和 10 选择性剪接产生的 3 个 NALP7 变体。只有 NALP7 变体 1（编码具有 PYD、NACHT、NAD 和 LRR 结构域的蛋白质）在精原细胞瘤中表达上调。使用所有 3 个变体共有的探针进行 Northern 印迹分析，仅在睾丸中检测到 3.3 kb 的转录物。免疫印迹分析显示在胚胎癌细胞系中表达。免疫组织化学显示在精原细胞瘤中高表达，在正常睾丸生殖细胞中弱表达。

Kinoshita 等人使用 RT-PCR 分析（2005）在除心脏、大脑和骨骼肌之外的所有测试组织中检测到 NALP7 的表达。在大多数检查的细胞系中也检测到 NALP7 表达。

马哈德万等人（2014）指出 NLRP7 在卵母细胞和早期人类胚胎中高度表达，并且没有啮齿动物直系同源物。他们发现在HEK293T细胞中转染和过表达NLRP7会导致NLRP7在细胞核和细胞质中表达。

▼ 基因结构

Okada 等人（2004）确定NLRP7基因包含11个外显子。外显子 5 和 9 存在替代外显子。

▼

通过基因组序列分析进行绘图，Okada 等人（2004）将 NLRP7 基因对应到染色体 19q13.4，位于其他几个 NLRP 基因的簇内。

▼ 基因功能

Okada 等人（2004）发现通过 RNA 干扰敲低 NALP7 会减少癌细胞系的生长。他们得出结论，NALP7 可能在细胞增殖中发挥至关重要的作用。

Kinoshita 等人使用荧光素酶报告基因分析（2005）发现 NALP2（609364）抑制由 NALP3（606416）和 ASC（PYCARD; 606838）联合表达诱导的 NFKB（参见 164011）激活，而 NALP7 几乎没有表现出这种活性。相反，NALP7（而非 NALP3）通过与 IL1B 前体和 CASP1 前体相互作用并抑制其加工来抑制 CASP1 依赖性 IL1B（147720）分泌。造血细胞系的脂多糖刺激增强了 NALP7 的表达，但不增强 NALP2 的表达，并且 NALP7 抑制单核细胞系中 IL1B 的内源性产生。木下等人（2005）提出NALP7是CASP1依赖性IL1B分泌的反馈调节器。

Mahadevan 等人使用共转染 HEK293T 细胞的蛋白质下拉和免疫共沉淀分析（2014）发现 GST 标记的 NLRP7 与表位标记的 YY1（600013）相互作用，YY1 是一种转录因子，以甲基化依赖性方式与印记差异甲基化区域（DMR）结合。通过短发夹 RNA 敲除 NLRP7 可加速人胚胎干细胞（hESC）向滋养层细胞的分化，并增加绒毛膜促性腺激素的分泌（参见 118850）。马哈德万等人（2014）指出细胞增殖增加和绒毛膜促性腺激素分泌增多是葡萄胎妊娠的特征。NLRP7 的敲除改变了多个位点的甲基化模式，主要是 CpG 岛。大多数变化与高甲基化有关，但种系 DMR 的甲基化通常没有变化。马哈德万等人（2014）得出结论，NLRP7 具有影响 DNA 甲基化的重要非炎性功能，可能与 YY1 结合。

阮等人（2014）发现由于 NLRP7 基因的双等位基因突变，CDKN1C（600856）在 17 名 HYDM1 患者的 35 名受孕者中存在变异表达。在提供信息的样本中，19 个（59%）不表达 CDKN1C，13 个（41%）显示不同水平（20-100%）的 CDKN1C。所有组织均含有二倍体双亲基因组。一些 NLRP7 错义突变并不能完全抑制 CDKN1C 表达，这些样本与内细胞团来源的胚胎组织的存在、轻度滋养层增殖和 CDKN1C 低表达有关。相反，截短的NLRP7突变与CDKN1C表达的缺乏、内细胞团来源的胚胎组织的缺乏以及滋养层细胞过度增殖的存在相关。

▼ 分子遗传学

复发性葡萄胎 1

葡萄胎（见 231090）是一种无胚胎且胎盘绒毛囊性变的异常人类妊娠。莫格拉贝等人（1999）将导致家族性葡萄胎的母体隐性基因座定位到 19q13.4（HYDM1; 231090）。默多克等人（2006）将葡萄胎候选区域精细映射至 0.65 Mb，并在家族性和复发性葡萄胎个体中鉴定出母体基因 NALP7 中的 5 个突变（分别为 609661.0001-609661.0005）。

NALP7 是白细胞介素 1-β（IL1B; 147720）的负调节因子，白细胞介素 1-β 是一种多效性细胞因子，可激活许多免疫和炎症途径。IL1-β在胚胎着床期间的子宫环境中含量丰富，在此期间它促进囊胚的着床，调节蛋白酶网络并控制滋养层侵入子宫内膜的程度。NALP7缺陷的女性生殖道或子宫中炎症通路的失调可以解释其受孕表型的广泛变异性，主要是晚期自然流产、死产和具有宫内生长缺陷的正常妊娠（Murdoch等，2006）。

朱里克等人。Murdoch 等人（2006）分析了 2 个黎巴嫩姐妹的臼齿组织（2006）之前在 NALP7 基因（609661.0001）中发现了一个剪接位点突变，并在主要重复和长散布核元件、失活 X 染色体上的基因、3 个癌症相关基因以及 PEG3（601483）差异甲基化区域（DMR）周围富含 CpG 的区域展示了正常的合子后 DNA 甲基化模式。朱里克等人（2006）得出结论，在 NALP7 缺陷的家族性葡萄胎中，合子后 DNA 甲基化和从头甲基化是正常的，并且这些组织中的异常 DNA 甲基化仅限于印记 DMR。

德沃特等人（2009）报告了散发性和家族性葡萄胎患者中 NLRP7 基因的 10 个新的非同义变异/突变和 1 个新的截短突变（609661.0006）。在患者中观察到二倍体双亲、二倍体雄激素、三倍体和四倍体受孕。3 名患者在体外和体内早期胚胎卵裂异常。作者提出了雄激素性痣起源的二次打击机制。该机制由不同程度的早期胚胎卵裂异常组成，导致混乱的嵌合非整倍体，包括单倍体、二倍体、三倍体和四倍体卵裂球。到达植入的存活胚胎细胞可能会受到母体免疫反应的影响。由于患者的炎症反应受损，雄激素细胞是完全同种异体移植的，

王等人（2009）分析了来自20个确诊为家族性复发性葡萄胎的家庭受影响个体的NLRP7基因，并在其中17个家庭中鉴定出16种不同的突变（参见例如609661.0003-609661.0012）。17 个突变阳性家庭中，有 14 个受影响的成员对于已识别的突变是纯合的，尽管只有 1 个家庭报告有近亲关系。王等人（2009）指出，在密码子 693 处发现了 3 个不同的突变（R693W，609661.0003；R693P，609661.0004；和 R693Q，609661.0008），表明位于 C 端 LRR 结构域的位置 693 代表了 NLRP7 基因中的突变热点。

Slim 等人在 10 名患有复发性葡萄胎和生殖衰退的无亲缘关系的印度女性中进行了研究（2009）分析了 NLRP7 基因，并鉴定了 7 名患者的 R693P 和 N913S（609661.0005）突变的纯合性或复合杂合性。单倍型分析显示，每种突变都有一个共同的单倍型，这表明印度人群中这两种突变都有很强的奠基者效应；尽管父母之间没有已知的血缘关系，但其中 4 名患者是纯合子，这一事实进一步证明了这一点。其中 1 名先证者的兄弟有 1 个孩子且没有生殖问题，被发现为 R693P 和 N913S 突变的复合杂合子；斯利姆等人（2009）指出，他是第三位报告的 NLRP7 2 个突变且没有生殖问题的男性患者。

Andreasen 等人在一名患有双亲二倍体葡萄胎的丹麦女性中（2012）鉴定了 NLRP7 基因剪接位点突变的纯合性（609661.0001）。

法拉希安等人。Wang 等人（2013）对一名女性完全葡萄胎妊娠的组织进行了遗传分析，该女性此前曾被 Wang 等人研究过（2009）并发现 NLRP7 基因（609661.0011）中存在 14 bp 重复纯合子。她的第一个和第三个是二倍体双亲 HYDM，而第二个是双性三倍体概念，具有 1 个父本和 2 个母本等位基因。法拉希安等人（2013）指出这些发现与 NLRP7 在设定和/或维持母体印记中的作用一致。

可能与复发性流产有关

黄等人（2013）分析了 143 名经常性流产的台湾汉族女性的 NLRP7 基因中的 SNP（见 614389），并确定了 1 个 SNP，rs269949，在隐性模型中显示患者和对照之间存在显着差异（p = 0.0456；GG 基因型的比值比 = 16.49）。

阿加贾诺娃等人（2015）分析了 24 名女性（平均有 4.7 次不明原因流产）、22 名白种人血统和 2 名亚洲血统女性以及 94 名患有原发性不明原因不孕症的瑞典或芬兰女性的 NLRP7 基因，但在两组中都没有发现致病突变。

▼ 等位基因变体（12 个选定示例）：

.0001 葡萄胎，重复，1
NLRP7，IVS3DS，GA，+1
最初由 Vejerslev 等人报道的黎巴嫩家族（1991），默多克等人（2006）发现复发性葡萄胎（HYDM1; 231090）与 NALP7 基因中的纯合供体剪接位点突变 IVS3+1G-A 相关。Moglabey等人报道过，该家系还存在死产、7至20周自然流产、完全性和部分性葡萄胎以及持续性滋养细胞疾病（1999）。

Andreasen 等人在一位患有双亲二倍体葡萄胎的丹麦女性中，她是近亲父母所生（2012）鉴定了 NLRP7 基因中 IVS3+1G-A 突变的纯合性。该妇女有阳性家族史，并经历过 7 次 HYDM。

.0002 葡萄胎，复发，1
NLRP7，IVS7DS，GA，+1
在巴基斯坦家庭中，Murdoch 等人（2006）观察到复发性葡萄胎（HYDM1; 231090）与 NALP7 基因内含子 7 供体剪接位点（2471+1G-A）中 G 到 A 转变的纯合性相关，导致过早终止。这个家庭也曾发生过自然流产的情况。

.0003 葡萄胎，复发，1
NLRP7，ARG693TRP
在一个德国家庭中，Murdoch 等人（2006）发现 NALP7 基因中 arg693-to-trp（R693W）突变的纯合性是完全性葡萄胎复发的基础（HYDM1; 231090）。氨基酸取代是由外显子 5 中的 2077C-T 转变引起的。

在 2 名不相关的白人先证者中，有复发性葡萄胎妊娠，其中 1 名曾被 Ozalp 等人报道过（2001），王等人（2009）鉴定了 NLRP7 基因中 R693W 突变的纯合性。在 390 条不相关的对照染色体中未发现该突变。

.0004 葡萄胎，复发，1
NLRP7，ARG693PRO
在 Agarwal 等人报道的一个印度家庭中（2004），默多克等人（2006）发现复发性葡萄胎（HYDM1; 231090）与 NALP7 基因外显子 5 中的 2078G-C 颠换纯合性相关，导致 arg693 到 pro（R693P）取代。氨基酸 arg693 是黑猩猩和牛 NALP7 以及人类、牛和狗 NALP2 中的保守残基（609364）。

Wang 等人在 2 位患有复发性完全性葡萄胎妊娠的亚洲姐妹中（2009）鉴定了 NLRP7 基因中 R693P 突变的纯合性。他们的兄弟也是突变纯合子，但有一个正常的儿子。在另一位患有复发性 HYDM 的亚洲先证者中，Wang 等人（2009）鉴定了 NLRP7 基因（609661.0005）中 R693P 的纯合性以及 N913S 突变的单拷贝。对家庭成员的分析证实，R693P 遗传自她的母亲，R693P 和 N913S 遗传自她的父亲。此外，发现一名白人 HYDM 先证者为 R693P 复合杂合子和 NLRP7（609661.0007）移码突变。在 390 条不相关的对照染色体中未发现任何突变。

Slim 等人在 10 名患有复发性葡萄胎和生殖衰退的印度先证者中进行了研究（2009）鉴定了 3 名 R693P 纯合子和 3 名 R693P 和 N913S 突变复合杂合子。单倍型分析揭示了印度人群中这两种突变的强烈创始人效应。1名先证者的兄弟被发现为R693P和N913S复合杂合子，尽管他有1个孩子并且没有生殖问题。斯利姆等人（2009）指出，他是第三位报告的 NLRP7 2 个突变且没有生殖问题的男性患者。

.0005 葡萄胎，复发，1
NLRP7，ASN913SER
在一名患有复发性葡萄胎的印度患者中（HYDM1；231090），Murdoch 等人（2006）发现 NALP7 基因的 2 个突变存在复合杂合性：外显子 5 中的 R693P（609661.0004）和外显子 9 中的 asn913-to-ser（N913S）。N913S 取代源自 2738A-G 转换。

Wang 等人讨论了 HYDM 患者复合杂合状态下发现的 NLRP7 基因中的 N913S 突变（2009），参见 609661.0004。

Slim 等人在 10 名患有复发性葡萄胎和生殖衰退的印度先证者中进行了研究（2009）鉴定了 1 名 NLRP7 基因 N913S 突变纯合子和 3 名 N913S 和 R693P 突变复合杂合子。单倍型分析揭示了印度人群中这两种突变的强烈创始人效应。

.0006 葡萄胎，复发，1
NLRP7，ARG432TER
在患有复发性葡萄胎（231090）的中国家庭受影响成员中，Deveault 等人（2009）鉴定了 NLRP7 基因外显子 4 中 1294C-T 转变的复合杂合性，导致 arg432-to-ter（R432X）取代，以及内含子 7 供体剪接位点突变（609661.0002）。这个家庭也曾发生过自然流产的情况。

参见 609661.0008 和 Wang 等人（2009）。

.0007 葡萄胎，复发，1
NLRP7，1-BP INS，337G
在具有 3 次完全葡萄胎妊娠史（231090）的白人先证者中，Wang 等人（2009）鉴定了 NLRP7 基因中 1 bp 插入（337insG）的复合杂合性，预计会导致移码和提前终止，以及 R693P 突变（609661.0004）。在 390 个不相关的对照染色体中未发现 1 bp 插入。

.0008 葡萄胎，复发，1
NLRP7，ARG693GLN
在一名患有复发性完全性葡萄胎的中国先证者中（HYDM；231090），Zhao 等人之前研究过（2006），王等人（2009）鉴定了 NLRP7 基因中 R432X 突变（609661.0006）和 2078G-A 转变的复合杂合性，导致 arg693 到 gln（R693Q）取代。先证者的妹妹也患有复发性 HYDM，无法参加筛查。未受影响的父母分别是其中 1 个突变的杂合子；在 192 条白种人或 198 条亚洲人对照染色体中均未发现这两种突变。

.0009 葡萄胎，复发，1
NLRP7，LEU398ARG
2 名亚洲姐妹患有复发性完全葡萄胎（HYDM1；231090），Fisher 等人先前报道（2002），王等人（2009）鉴定了 NLRP7 基因中 1193T-G 颠换的纯合性，导致 leu398 到 arg（L398R）的取代。他们的父母的突变是杂合的，而在 192 条白种人或 198 条亚洲人对照染色体中未发现这种突变。

.0010 葡萄胎，复发，1
NLRP7，PRO651SER
2 名意大利姐妹患有复发性完全葡萄胎（HYDM1；231090），Sensi 等人先前报道（2000），王等人（2009）鉴定了 NLRP7 基因中 1951C-T 转变的纯合性，导致 pro651 到 Ser（P651S）的取代。他们的父母是杂合突变，在 192 条白种人或 198 条亚洲人对照染色体中未发现这种突变。

.0011 葡萄胎，复发，1
NLRP7，14-BP DUP，NT939
在 2 名患有复发性完全葡萄胎妊娠的白人先证者中（HYDM1；231090），Wang 等人（2009）鉴定了 NLRP7 基因中 14 bp 重复（939_952dup14）的纯合性，导致预计会导致提前终止的移码（Tyr318CysfsTer7）。两名先证者均有 3 名 HYDM，其中 1 名还发生过自然流产。此外，在患有 HYDM 的 2 姐妹中，Wang 等人（2009）在 NLRP7 中检测到复合杂合性中的 14 bp 重复和 1 bp 缺失（2030delT; 609661.0012）；一位姐妹有 3 例 HYDM，1 例自然流产，而另一位姐妹有 1 例 HYDM。

法拉希安等人（2013）对 Wang 等人先前研究的 1 名女性的 HYDM 组织进行了遗传分析（2009）并发现 14 bp 重复是纯合的。她的第一个和第三个是二倍体双亲 HYDM，而第二个是双性三倍体概念，具有 1 个父本和 2 个母本等位基因。

.0012 葡萄胎，复发，1
NLRP7，1-BP DEL，2030T
用于讨论 Wang 等人在葡萄胎女性（HYDM1；231090）中以复合杂合状态发现的 NLRP7 基因（2030delT）中的 1-bp 缺失（2009），参见 609661.0011。