小脑发育不全/萎缩、癫痫和整体发育迟缓； CHEGDD

小脑发育不全/萎缩、癫痫和整体发育迟缓是一种常染色体隐性神经发育障碍，其特征是婴儿期出现肌张力低下和发育迟缓，随后出现智力发育受损和严重言语迟缓。在儿童时期，受影响的个体表现出行走迟缓并出现癫痫，通常可以通过药物控制。脑成像显示小脑发育不全/萎缩（Wang 等人的总结，2019）。

▼ 临床特征

王等人（2019） 报道了来自 3 个无关家庭的 5 名患有 CHEGDD 的患者。一名患者年龄为 20 ，其他患者年龄为 12 至 15 岁；1 人在 11 岁时死于与反复吸入性肺炎相关的慢性肺病。患者在儿童早期就出现肌张力低下、整体发育迟缓、3岁时行走迟缓、智力发育严重受损、言语严重迟缓甚至缺乏语言。所有人都在 7 至 10 岁之间患上癫痫症，但大多数癫痫发作都可以通过药物控制。在一些患者中观察到的微妙的非特异性畸形特征包括整体生长不良、额头大、脸高、轻度距离过远、关节过度松弛以及手指和脚趾过长。所有5名患者的脑部影像学检查均显示小脑萎缩和发育不良。家庭2和家庭3是近亲结婚；家族史显示家族 3 中有 4 次流产。这些患者没有发现其他小脑特征，如震颤、共济失调和眼球震颤。

▼ 遗传

Wang等人报告的CHEGDD在家庭中的遗传模式（2019） 与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Wang 等人在来自 3 个不相关家庭的 5 名患有 CHEGDD 的患者中（2019） 鉴定了 OXR1 基因中的纯合或复合杂合功能丧失突变（605609.0001-605609.0004）。这些突变是通过外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。在 gnomAD 数据库中未发现任何变体。来自家族 2 和家族 3 的患者来源的成纤维细胞显示出不可检测的 OXR1 蛋白水平。Wang 等人在果蝇中的证实研究（参见动物模型）（2019） 发现患者成纤维细胞表现出异常溶酶体结构的异常积累，表明自噬存在缺陷。此外，尽管 OXR1 与氧化应激有关，但与对照组相比，患者成纤维细胞对氧化应激的敏感性并未显着增加。王等人（2019） 的结论是，溶酶体功能障碍，而不是氧化应激，是表型的驱动因素。作者推测 OXR1 在溶酶体酸化中发挥作用。

▼ 动物模型

奥利弗等人（2011） 发现突变型“Bella”（bel） 小鼠体重增加缓慢，进行性共济失调，与小脑神经变性和颗粒细胞层（GCL） 细胞凋亡有关，其原因是 15 号染色体上的缺失，包括 Oxr1 和 Abra（609747） 基因。野生型小鼠的小脑 GCL 以及出生后大脑和脊髓的主要区域显示 Oxr1 表达；Abra 仅在骨骼肌中表达。Bel 小鼠的大脑中没有 Oxr1 蛋白表达，并且 Bel 表型可以通过 Oxr1 转基因来挽救，这表明 Oxr1 的缺失是神经退行性表型的原因。与对照相比，来自bel突变体的细胞表现出对过氧化物诱导的细胞凋亡显着更高的敏感性，野生型细胞中 Oxr1 的过度表达可以保护神经元免受外源应激。小脑细胞似乎具有在其他细胞类型（包括皮质神经元）中未观察到的独特敏感性。研究还表明了保守的 TLDc 结构域的重要性，它可能在抗氧化中发挥特定作用。

在正常果蝇中，Wang 等人（2019） 发现 OXR1 直系同源物“芥末”（mtd） 在神经发育过程中动态表达：它在视叶、感光细胞、蘑菇体、嗅叶、一些其他神经元、轴突和树突投射以及突触中表达。mtd 的敲除会导致蛹致死、羽化受损和/或导致一周内死亡。仅包含 TLDc 结构域的人 OXR1 的表达能够完全挽救这种表型，同样包含 TLDc 结构域的 NCOA7（609752） 的表达也是如此。与对照组相比，幸存的突变 mtd 果蝇表现出神经协调异常，包括翅膀缺陷、对爆炸和涡旋震动的敏感性增加以及攀爬能力受损。对突变果蝇光感受器的电子显微镜分析显示异常溶酶体结构的积累，例如自噬体、溶酶体和内溶酶体。尽管 OXR1 与氧化应激有关，但与对照果蝇相比，RNAi 敲低 mtd 的突变果蝇并没有表现出对氧化物质的敏感性显着增加，这表明这种应激并不是表型的驱动因素。

▼ 历史

Crouzon（1929） 和 Sarrouy 等人（1957） 报道了 2 对患有先天性小脑发育不全的同胞。Norman 和 Urich（1958） 在一个孤立的案例中指出了父母的血亲关系。威奇曼等人（1985） 报告了 3 对无关家庭中受影响的同胞。所有 6 名儿童均在出生后 6 个月内出现运动和语言发育迟缓的情况。马修斯等人（1989）还描述了常染色体隐性遗传的小脑发育不全。杜利等人（1992） 报道了 2 位患有小脑发育不全的姐妹，她们还患有非进展性视网膜色素疾病。他们指出，Mathews 等人报告的 2 名同胞中的 1 名（1989） 有双侧视网膜色素改变。