腺嘌呤磷酸核糖基转移酶缺乏症; APRTD
- APRT 缺乏
- 尿石症，2,8-二羟基腺嘌呤
- 尿石症，DHA
- 肾结石，DHA
▼ 描述
APRT 缺乏症是一种常染色体隐性代谢疾病，可导致不溶性嘌呤 2,8-二羟基腺嘌呤（DHA） 在肾脏中积聚，从而导致结晶尿和尿结石的形成。临床特征包括肾绞痛、血尿、尿路感染、排尿困难，在某些情况下还会出现肾功能衰竭。发病年龄范围为 5 个月至成年晚期；然而，多达 50% 的 APRT 缺陷个体可能没有症状（Sahota 等人，2001 年总结）。
根据红细胞体外研究中残留酶活性的水平，描述了两种类型的 APRT 缺陷。I型缺陷的特征是完整细胞和细胞裂解物中酶完全缺乏，而II型缺陷的特征是完整细胞中酶完全缺乏，但细胞裂解物仅部分缺乏。与野生型相比，II 型等位基因对磷酸核糖焦磷酸（PRPP） 的亲和力降低。在这两种类型中，APRT 活性在体内均不起作用。II 型缺乏症在日本人中最为常见。任一类型的杂合子似乎都没有任何临床或生化异常（Sahota 等人的总结，2001）。
▼ 临床特征
Kelley 等人描述了腺嘌呤磷酸核糖基转移酶的突变形式（1968）和亨德森等人（1969）谁发现遗传是常染色体。热稳定酶等位基因的频率约为15%，热不稳定酶等位基因的频率约为85%。凯利等人（1968）发现一个家庭3代中有4人存在明显的杂合性。然而，杂合子的酶活性水平在 21% 到 37% 之间，而不是 50%。
福克斯等人（1973） 描述了一个红细胞 APRT 部分缺陷的家族，与杂合状态一致，尽管酶活性低于 50%。红细胞 APRT 部分缺乏与任何可检测到的嘌呤代谢异常无关。先证者红细胞中 PRPP 和 ATP 浓度正常，嘌呤核苷酸利用率正常，嘌呤生物合成速率正常，尿酸排泄正常，对腺嘌呤给药反应正常。尽管先证者同时患有高尿酸血症和红细胞APRT活性降低，但这两个特征在家族中孤立分离。
德尔巴雷等人（1974） 发现痛风患者缺乏 APRT，但认识到嘌呤过量产生不一定是由 APRT 缺乏引起的。
埃默森等人（1975） 描述了一个常染色体遗传 APRT 缺陷的家族。先证者是一名 24 岁女性，从 11 岁起就患有复发性痛风性关节炎。她还表现出严重的肾功能损害（尽管无症状），肌酐清除率仅为正常值的三分之一。该家族的其他 11 名无症状成员也表现出红细胞裂解物中 APRT 活性的类似降低。先证者中部分纯化的 APRT 酶在米氏常数、热稳定性或电泳方面没有显示差异。
德布雷等人（1976） 观察到一名患有尿石症且 APRT 完全缺乏的儿童。父母双方都有部分缺陷。
范·阿克等人（1977） 描述了 APRT 完全缺乏的兄弟。他们之所以被检测出来，是因为其中一人从出生起就在尿液中排出了含有 2,8-二羟基腺嘌呤结石的砾石。均未表现出高尿酸血症或痛风。用别嘌呤醇和低嘌呤饮食治疗可以阻止结石形成。作者得出的结论是，可以通过尿腺嘌呤水平升高和可检测到的红细胞 APRT 缺失来检测纯合子。
巴拉特等人（1979） 报道了一名由近亲阿拉伯父母所生的孩子，由于完全缺乏 APRT，导致患有 2,8-二羟基腺嘌呤结石。
高尔特等人（1981） 描述了一名居住在纽芬兰的白人妇女患有 2,8-二羟基腺嘌呤尿石症，她在 42 岁时首次出现尿石症症状。作者指出，使用红外或 X 射线衍射分析尿酸阳性的结石并结合标准湿化学测试可以做出诊断。受影响的成年人可能首先出现肾功能衰竭。肾活检显示与尿酸性肾病相似的改变。
岸等人（1984） 仅发现 10 例报告的 APRT 完全缺乏的病例，首先是 Cartier 等人的病例（1974）。岸等人（1984）报告了2个家庭的3个病例。尽管APRT缺陷发生在单核细胞、多形核白细胞以及红细胞中，但未检测到免疫或吞噬功能异常。唯一的临床表现是由2,8-DHA组成的泌尿系结石。
马尼亚克等人（1987） 在一名 50 岁白人女性身上发现了 DHA 尿石症，她是 APRT 缺陷纯合子。
格利克利希等人（1988）报道了来自美国的第二例纯合APRT缺陷病例。患者（一位来自百慕大的黑人女性）首次出现肾绞痛，且肾移植后 2,8-二羟基腺嘌呤结石复发，23 年后才发现该疾病。
APRT 日语不足
镰谷等人（1987） 检查了来自 19 个患有 DHA 尿石症的日本家庭的样本。在 19 个家庭中的 15 个（79%）中，患者仅有部分 APRT 缺陷，这与所有非日本患者报告的完全缺陷形成鲜明对比。所有患有 DHA 尿石症的日本患者都是纯合子，无论是完全缺乏还是部分缺乏。然而，家庭研究发现有 4 名无症状纯合家庭成员。分离模式与常染色体隐性遗传模式一致。镰谷等人（1987）估计大约 1% 的日本人口是携带者。
▼ 生化特征
Rappaport 和 DeMars（1973） 在 21 名正常人中的 13 名皮肤成纤维细胞培养物中鉴定出对 2,6-二氨基嘌呤（DAP） 具有抗性的细胞克隆。在一些突变培养物中，腺嘌呤磷酸核糖基转移酶是正常的。来自无关男孩的两个突变体几乎没有或没有可检测到的 APRT 活性，对 DAP 的抗性是由于通过 APRT 将 DAP 转化为其有毒核糖核苷酸的能力降低所致。作者推断产生突变体的培养物一开始就是杂合子，并提出 DAP 抗性的杂合子频率高达 0.2。这与 APRT 电泳变体的频率非常低形成鲜明对比。DAP 抗性可能还有其他机制：例如，氮鸟嘌呤抗性是由 X 连锁 HPRT 基因座的突变决定的。
▼ 诊断
Maddocks 和 Al-Safi（1988） 使用薄层色谱法鉴定尿液中的腺嘌呤来诊断 APRT 缺乏症。
西蒙兹等人（1992）指出，被误诊为尿酸结石的患者，尽管诊断错误，仍可使用别嘌呤醇成功治疗。这可能是该疾病诊断不足的原因。携带突变型 APRT 基因的家庭需要意识到这一点，因为急性肾衰竭可能是主要症状，而且这种症状可能是可逆的，尽管有些患者会发展为需要透析和移植的慢性肾衰竭。Maddocks（1992） 描述了一种区分尿酸结石和 2,8-DHA 结石的简单测试。Ward 和 Addison（1992） 指出，即使目视检查也可以区分两者：2,8-DHA 结石在潮湿时呈红棕色，在干燥时呈灰色；2,8-DHA 结石在潮湿时呈红棕色，在干燥时呈灰色；它们也非常软且易碎。主要成分为尿酸的结石在儿童中非常罕见。
Laxdal 和 Jonasson（1988） 在 4 个不相关的家庭中发现 2 名儿童和 2 名成人患有 2,8-二羟基腺嘌呤结晶尿。他们建议，即使没有射线可透过的肾结石，如果存在圆形、棕色尿液晶体，也应该提醒医生进行诊断。通过对家族的研究鉴定出十三个杂合子。
Laxdal（1992）指出，冰岛贡献了62个APRT缺陷I型纯合子中的8个。这8例病例来自8个不同的家庭。尽管确定了远祖关系，但所有 8 例病例都是通过在光学显微镜下在尿液中发现典型的圆形红棕色晶体来检测的。强调了实验室技术人员保持警惕在诊断中的重要性。
特莱等人（1995） 通过在尿沉渣中发现 2,8-二羟基腺嘌呤样球形晶体来检测纯合 APRT 缺陷。使用 PCR-SSCP 并证明 APRT*J 等位基因（102600.0003） 建立了分子诊断。
▼ 遗传
APRT 缺陷通常以常染色体隐性遗传模式遗传（Kamatani 等，1987）。
石立等人（1991） 报道父女患有 DHA 尿石症。父亲和他的妻子是堂兄弟姐妹；因此，这是一个伪支配地位的例子。
▼ 分子遗传学
Hidaka 等人在来自比利时一名完全 APRT 缺陷的白种人患者的淋巴母细胞系中（1987） 鉴定了 APRT 基因中 2 个突变的复合杂合性（102600.0001 和 102600.0002）。加索夫等人（1991） 在患有 APRT 缺陷的德国非近亲父母所生的同卵双胞胎兄弟中鉴定出 APRT 突变（102600.0002） 的纯合性。
Chen 等人在 5 名来自冰岛的 APRT 完全缺乏患者中进行了研究（1990） 鉴定出 APRT 基因中的纯合突变（D65V; 102600.0004）。
在日本，APRT 部分缺乏会导致 2,8-二羟基腺嘌呤尿石症（II 型），而所有患有 2,8-DHA 尿石症的白人患者都完全缺乏（I 型）。藤森等人（1985） 发现来自日本家族的部分纯化酶对磷酸核糖焦磷酸（PRPP） 的亲和力降低，耐热性增强，对 PRPP 稳定作用的敏感性降低。他们将这种常见的日本突变等位基因称为 APRTJ。Hidaka 等人在患有 APRT 缺陷的日本患者中（1988） 确定了 APRTJ 等位基因的分子基础：假定的 PRPP 结合位点中的 M136T（102600.0003） 替换。突变酶表现出异常的动力学和活性，低于正常酶的 10.3%。Kamatani 等人通过使用溴化氰（BrCN） 的特定裂解方法来鉴定 M136T 等位基因（1989） 发现日本 79% 的 APRT 缺陷患者和世界上一半以上的患者都有这种特殊突变。
镰谷等人（1990） 报道了一名 2 岁日本男孩因无效 APRT 等位基因（APRTQ0） 和 APRTJ 等位基因的复合杂合性而患有 DHA 尿石症。
Sahota 等人在来自纽芬兰的 2 名患有 APRT 缺陷的姐妹中（1994） 鉴定出 APRT 基因中的纯合突变（L110P; 102600.0007）。其中一位姐妹患有 2,8-二羟基腺嘌呤尿石症，而另一位姐妹则没有患病。
▼ 群体遗传学
Kamatani 等人（1992） 指出，大约有 70 个日本家庭有纯合 APRT 缺陷的报道，而非日本家庭的报道数量约为 36 个。估计日本人的基因频率约为 1.2%。镰谷等人（1992） 发现大多数 APRT 缺陷的日本患者携带 3 个突变等位基因中的 1 个。在来自 72 个不同日本家族的 141 个有缺陷的 APRT 等位基因中，96 个（68%） 携带 M136T 突变（102600.0003）。三十个（21%） 和 10 个（7%） 等位基因分别在密码子 98（102600.0005） 处具有 TGG 至 TGA 无义突变，并在外显子 3（102600.0006） 中出现 4 bp 序列的重复。
