I型糖尿病

称为IDDM的糖尿病类型是葡萄糖体内稳态疾病，其特征是在不使用胰岛素治疗的情况下易患酮症酸中毒。它是一种遗传异质性自身免疫疾病，影响了约0.3％的白种人（Todd，1990年）。IDDM的遗传研究集中于鉴定与对该多因素表型敏感性增加相关的基因座。

糖尿病的典型表型是由高血糖引起的渗透性利尿和继发性口渴引起的多饮，多食和多尿。这些紊乱会导致影响眼睛，肾脏，神经和血管的长期并发症。

细胞遗传学位置：6p21.3
基因座标（GRCh38）：6：30,500,000-36,600,000

▼ 临床特征
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糖尿病一词的定义不明确，对诊断标准缺乏共识使得其遗传分析变得困难。糖尿病临床上将原发疾病分为两种主要形式：胰岛素依赖型糖尿病（IDDM）和非胰岛素依赖型糖尿病（NIDDM; 125853），以及与妊娠或医学疾病有关的次要形式。

IDDM表型的出现被认为需要有易感的遗传背景以及与其他环境因素的相互作用。Rotter和Rimoin（1978）假设IDDM至少有2种形式：以胰腺自身免疫为特征的B8（DR3）相关形式，以及以对外源胰岛素的抗体反应为特征的B15相关形式。有趣的是，DR3和DR4等位基因似乎对IDDM易感性具有协同作用，这是因为在同时具有B8和B15抗原的人群中观察到的风险大大增加（Svejgaard和Ryder，1977年）。Rotter和Rimoin（1979）提出了一种组合形式。托林斯和赖伊（1988）引用了临床和实验证据来支持以下观点：那些最终发展为糖尿病性肾病（参见603933）的IDDM患者可能具有原发性高血压的遗传易感性。

Gambelunghe等（2001）指出IDDM的临床和免疫学特征与临床发病年龄有关。儿童期IDDM的特征是突然发作和酮症，并与HLA-DRB1 * 04-DQA1 * 0301-DQB1 * 0302以及胰岛素和IA-2自身抗体的发生频率较高有关。另一方面，所谓的成人潜伏性自身免疫性糖尿病（LADA）是成人发作的自身免疫性糖尿病的一种缓慢进展的形式，在临床诊断时是非胰岛素依赖性的，其特征在于存在谷氨酸脱羧酶-65（GAD65：138275）自身抗体和/或胰岛细胞抗体。

▼ 生化特征
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Nepom等（1987）研究了DR3 / DR4杂合子中IDDM易感性扩大的机制，并得出结论，其基础是紧密连接的DQ-α（HLA-DQA1; 146880）和-β（HLA-DQB1 ; 604305）连锁店。DR-α分子不是多态的，并且混合的DR α-β二聚体不会产生新的HLA分子。另一方面，DQ的α和β链都是多态性的，由反互补链组成的DQα-β二聚体对于杂合个体而言是唯一的，并且不会在任何一个亲本中表达。在小鼠中，已经在结构上证明了这种反补体，并且在所得杂合分子中新形成的表位允许改变的功能性免疫应答不同于任一亲本。

由DQA1 * 0102 / DQB1 * 0602（称为DQ0602）编码的人类MHC II类分子对发作性睡病具有很强的易感性（161400），但对I型糖尿病具有显着的保护作用。为了阐明这些相反的遗传特性的分子特征，Siebold等（2004年）在1.8埃的分辨率下确定了DQ0602分子的晶体结构。与具有差异性疾病关联的同源DQ分子的结构比较突显了以前无法识别的P6囊袋的体积与P9囊袋的特异性之间的相互作用，这意味着扩展肽库的呈递对于抵抗I型糖尿病的显性保护至关重要。在发作性睡病中，P4囊袋的体积似乎是易感性的中心，提示特定肽群的呈递起主要作用。

▼ 其他功能
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高血糖症（IDDM中的基本代谢异常）是由糖异生异常增加和葡萄糖处置不足引起的。游离脂肪酸的积累和氧化会导致酮症。

McCorry等（2006年）在英国一项基于人群的调查中发现IDDM与特发性全身性癫痫（EIG; 600669）之间存在关联。在518名15至30岁的EIG患者中，有7名也患有IDDM。相比之下，年龄匹配的150,000名患者中有465名IDDM患者。研究结果表明，EIG患者IDDM的患病率增加（比值比为4.4）。

▼ 发病机理
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1型糖尿病患者的T细胞活化后反应减弱。通过免疫印迹分析，Nervi等（2000）发现IDDM1患者T细胞刺激后磷酸化CD3Z水平降低（186780）。免疫印迹，免疫沉淀和光密度分析表明，与对照组相比，IDDM1患者未刺激的外周血细胞中LCK表达明显降低。LCK表达降低与增殖反应降低有关。非常低的LCK表达也可能与HLA-DQB1 * 0201/0302（参见604305）基因型相关。共聚焦显微镜显示患者和对照中LCK的质膜表达正常。在这些患者中下游信号转导分子不受影响。

肯特等（2005年）检查了胰腺引流淋巴结中的T细胞，胰岛细胞特有的自身抗原呈递。他们以无偏见的方式从I型糖尿病患者的胰腺引流淋巴结和非糖尿病对照中克隆了单个T细胞。在长期糖尿病患者的胰腺淋巴结中观察到高度的T细胞克隆扩增，但在对照组中未观察到。来自患有DR4的糖尿病患者的糖尿病患者的寡克隆扩增的T细胞是I型糖尿病的易感等位基因，其识别了受DR4限制的胰岛素A 1-15表位。肯特等（2005年） 结论是，他们的研究结果从长期I型糖尿病患者的自体炎症引流部位识别出了具有胰岛素反应性，克隆扩增的T细胞，表明胰岛素可能确实是引起自身免疫性糖尿病的靶抗原。

Porter和Barrett（2005）回顾了葡萄糖稳态异常的单基因综合征，重点研究了三种机制：胰岛素抵抗，胰岛素分泌缺陷和β细胞凋亡。

Stechova等（2012年）报道了一个自然怀胎的女性合子四倍体的家庭，其中同时在2个四倍体中诊断出1型糖尿病，而第三个四倍体被诊断为糖尿病前期。所有4个四联体对GAD65（138275）和IA-2（601773）的抗胰岛细胞自身抗体均为阳性），表明非糖尿病四联体仍在进行抗胰岛自身免疫。血清学检查证实，所有四胞胎及其父亲最近都接受了EV68-81血清型的肠道病毒感染。通过基因表达阵列，免疫细胞计数和细胞因子产生分析来表征所有家族成员的免疫能力细胞。微阵列数据提供了证据，证明病毒感染以及IL27（608273）和IL9（146931）细胞因子信号传导促使四联体中的两个发生T1D。Stechova等（2012）指出，来自家族中非糖尿病成员的免疫功能刺激细胞倾向于分泌高水平的IFN-α（IFNA1; 147660）进一步证实了他们的结论。他们观察到所有家族成员中T调节细胞以及浆细胞样和/或髓样树突状细胞的数量均减少了。Stechova等（2012）的结论是，这个家庭支持所谓的“肥沃的田地”假说，该假说认为，如果对小岛自身免疫性进行遗传诱因，并且由于病毒感染而“受精”并沉淀，则会导致成熟的1型糖尿病。

▼ 遗传
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IDDM在单卵双胞胎中表现出30％到50％的一致性，这表明该疾病取决于环境因素以及基因。同胞的平均风险为6％（Todd，1990）。隐性，显性和多因素假说以及“易感性”假说都得到了发展（Rotter，1981）。Craighead（1978）回顾了IDDM中的遗传和环境影响。。通常在遗传疾病中，最严重的疾病表现出最清晰的遗传基础。因此令人惊讶地发现，IDDM的遗传学不如NIDDM的遗传学明确。对于同卵双胞胎，NIDDM的一致性为100％，其中双胞胎患者在45岁以后开始糖尿病，而近一半为糖尿病父母，而在较早发病的一对中发现不和谐，很少有家族史。糖尿病（Tattersall和Pyke，1972）。

Nilsson（1964）评论了当基因频率高时区分显性和隐性遗传的困难。他认为常染色体隐性遗传很有可能，男性的基因频率约为0.30，一生的外显率约为70％，女性为90％。占主导地位假设的结果可能需要大约0.05的基因频率和25至30％的渗透率。霍奇等（1980）提出了一个3等位基因模型，该模型基于与HLA复合体紧密联系的易感基因座（S）。汤姆森（Thomson，1980）拥护一种两基因座模型。有关常染色体显性遗传型糖尿病的清楚例子，请参见125850：年轻的成熟型糖尿病（MODY）。

Cudworth和Woodrow（1975）发现IDLA的相对危险度对于HLA-A 8为2.12，对于W15为2.60。鲁宾斯坦等（1977年）发现糖尿病同胞以显着增加的频率共享其HLA基因，导致他们推测与HLA相关的隐性基因（特别是与HLA-D相关的隐性基因，如3例在HLA内发生重组的情况所示）。他们估计外显率为50％，因为一半HLA指数病例同胞患有糖尿病。该结论与已发表的观察结果一致，即父母双方均正常时，患病同胞风险为6-10％。作为他们论文的附录，他们根据上述假设提出了亲属的风险表。Barbosa等（1978年）我们还得出结论，根据对21个有2个或更多受影响同胞和正常父母的家庭的研究，IDDM是一种隐性遗传，具有50％的外显率，并与HLA相关（theta = 0.13，lod = 3.98）。

瓦德海姆（Vadheim）等（1986）指出，几项研究表明，受感染的男性后代中IDDM的发病率高于受感染的女性中。为了检验假说，即易患糖尿病的基因之父的差异遗传可以解释这种现象，Vadheim等人（1986）研究了107个有IDDM儿童的核心家庭中HLA单倍型和DR等位基因的亲代遗传。他们发现，具有DR4等位基因的父亲比具有DR4等位基因的母亲更有可能将此等位基因遗传给糖尿病或非糖尿病儿童。HLA-DR3的父母之间没有差异。但是，DR3从任一父级传输的时间明显超过50％。菲尔德等（1986）再次确认，与孟德尔期望相比，同胞与糖尿病共享2种HLA单倍型这一事实。尽管在总采样中GM区基因的共享与孟德尔预期没有差异，但是共享2种HLA单倍型的受影响对确实显示了GM区基因的共享显着增加。

MacDonald等（1986）研究了IDDM父母和孩子的家庭。在整个糖尿病人群中，将DR4遗传给糖尿病后代的糖尿病父母比例（78％）显着高于DR4的基因频率（P小于0.001）。向糖尿病后代遗传DR4的非糖尿病父母的比例（22％）与非糖尿病人群的基因频率无显着差异，但比总IDDM人群的基因频率低得多（P小于0.05）。认为这表明DR4具有很强的显性作用。遗传DR3的非糖尿病父母的比例与整个糖尿病人群中DR3的基因频率相似，但显着高于非糖尿病人群中DR3的基因频率（15％； P小于0.005）。MacDonald等（1986年）将其解释为DR3发挥了增强作用，而DR4发挥了主要作用。

Thomson等（1988）分析了涉及1,792名IDDM白人先证者的11项研究的结果。患者的抗原基因型频率，从患病父母向患病儿童的遗传以及HLA-DR3和-DR4纯合患者的相对频率均表明DR3以'隐性'样易感，DR4以'显性'样或'在考虑到两种HLA类型的协同效应之后，选择“中间”方式。DR2显示保护作用，DR1和DRw8显示诱发作用，DR5显示轻微的保护作用。他们发现只有DR3和DR4的子集易患。在解释IDDM的遗传过程中，DQ-β基因第57位的asp的存在或缺乏被证明是不足的。

使用6％的同胞风险，Thomson等人（1988年）估计，共有2个，1个或0个单倍型的人的风险分别为12.9％，4.5％和1.8％。同胞与DR3 / DR4先证者共享2个单倍型的同胞的最高同胞风险为19.2％。Field（1988）通过讨论其他因素（包括非遗传因素）使这项研究具有前景。Sheehy等（1989）同样得出结论，对糖尿病的易感性最好由HLA-DR和HLA-DQ等位基因的组合来定义。

在一项对266名IDDM无关白人患者的研究中，Baisch等人（1990）扩展了对HLA-DQ等位基因在疾病易感性中的作用的评估。他们使用等位基因特异性寡核苷酸探针和PCR研究HLA-DQβ链等位基因。出现了两个主要发现。首先，HLA-DQw1.2具有保护性。仅在2.3％的IDDM患者和36.4％的对照组中发现了这一点。这是“主要保护”，也就是说，存在其他等位基因也没有关系。其次，HLA-DQw8增加了IDDM的风险，其影响是“显着易感性”之一，除了HLA-DQw1.2 / DQw8的人的相对风险为0.37，这表明HLA-DQw1.2的保护作用在HLA-DQw8的作用中占主导地位。塞加尔和巴赫（1990）回顾了这些发现的意义。另请参见Todd（1990）的评论。

所述Eurodiab王牌研究小组和Eurodiab埃斯亚研究2研究组（1998）研究了家族性I型糖尿病的特征，即在15岁之前诊断出一个以上受影响的一级亲属的病例。他们使用了来自国际人口登记处网络的数据以及该网络中8个中心进行的病例对照研究的数据。他们发现患病父亲的I型糖尿病人群发病率与I型糖尿病患病率呈正相关。在同胞患病率中观察到相似的关联，但与母亲患病率的关联较弱且不显着。来自所有中心的汇总结果表明，患I型糖尿病的父亲（3.4％）患病的比例要高于母亲（1.8％），患病风险率为1.8。患病的女孩比患病的男孩更有可能患上I型糖尿病的父亲，但没有证据表明母亲或同胞有类似的发现。I型家族性糖尿病患者的发病年龄比非家族性患者年轻。

Krischer等（2003年）确定了不同的筛查策略可在多大程度上识别出1型糖尿病先证者的非糖尿病亲属，这些亲属具有选自胰岛细胞抗体（ICA），微胰岛素自身抗体（MIAA）的2种或更多种免疫学标记， GAD65（138275）自身抗体（GAA）和ICA512（601773）自身抗体（ICA512AA）。筛选任何3种抗体可确保检测到所有多个抗体阳性受试者。一次筛选2种抗体并测试1种呈阳性的抗体中的其余抗体，导致GAA和ICA的敏感性为99％，GAA和MIAA或GAA和ICA512AA的敏感性为97％，ICA512AA和ICA512的敏感性为92 MIAA和ICA为％，ICA512AA和MIAA为73％。从实验室的角度看，GAA，ICA512AA和MIAA的筛查是高通量的半自动化检测，如果用作初始筛查，则在初次检测时将鉴定出2.3％的多抗体阳性亲戚中的67％（如果抗体为-，则为100％）。随后将对阳性受试者进行ICA测试，以及使用单一生化自身抗体的亲属的4.7％，其中一些可能会在随访中转化为多种自身抗体阳性。在具有1种生化抗体的亲戚中进行ICA测试将确定多抗体阳性亲戚中剩余的33％。他们得出结论，在这个大队列研究中，进一步的随访和对实际糖尿病进展的分析对于确定实际糖尿病风险至关重要。

▼ 测绘
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一般

Clerget-Darpoux等（1981年）得出的结论是，在30个多重家族中的数据最适合于具有易感基因的模型，该基因与HLA系统无关，但与HLA系统相互作用。根据3种不同的IDDM遗传模型，Hodge等人（1981年）发现证据与2个不同的标记基因座集相关：HLA，备解素因子B和乙二醛酶1（6号染色体）和Kidd血型（当时被认为位于2号染色体，但后来证明位于18号染色体上）。 ）。因此，IDDM中可能涉及2个不同的疾病易感性基因座，Graves病也被假定为这种情况（275000）。

贝尔等（1984）描述了IDDM和胰岛素基因（INS；176730）的5′侧翼区域中的多态性区域之间的关联。这种多态性（Bell等，1981）来自可变数量的串联重复（VNTR）14-bp寡核苷酸。当分为3个大小类别时，在短长度（I类）等位基因与IDDM之间发现显着关联。几项研究无法证明这些VNTR等位基因与家庭IDDM相关，但这可能部分归因于这样一个事实，即与疾病相关的等位基因在普通人群中以较高的频率出现。鉴定了几种与疾病相关的多态性，并将相关边界对应到11p15.5上19 kb的区域。Ferns等（1986）研究了14个家庭，其中13例有2例IDDM，未发现与胰岛素基因的多态位点5 -primer或HRAS基因的3-prime连锁。再次发现与HLA的关联；HLA与糖尿病先证者相同的人比非先证者更容易患糖尿病。从对受影响同胞对中等位基因共享的研究中，Cox等（1988年）发现HLA关联IDDM的敏感性的证据，但没有证据表明胰岛素基因区域的贡献程度相近。未能通过家庭研究来证明连锁的失败与在11p胰岛素基因的5个主要区域的VNTR基因座上的等位基因之间的关联难以调和（Bell等人，1984年；1984年；Bell等，1985）。唐纳德等（1989年）使用DR和DQ RFLP进行连锁分析，并证明了IDDM易感性位点的紧密连锁。没有证据表明胰岛素基因有任何作用。

Raum等（1979年）在22.6％的IDDM患者中发现了稀有的备解素因子B（F1）遗传类型，但在普通人群中只有1.9％。如作者所建议的，如果这表明连锁不平衡，而不是关联，那么某些人群就不应该显示这种关系。

根据对小鼠的研究（Prochazka等，1987），可能相应的隐性基因位于人的6号和11号染色体上。THY1（188230）和APOA1（107680）基因在人类11q基因上。通过使用受影响的同胞对方法，Hyer等人（1991）排除了IDq易感基因在11q的可能性。

Lucassen等（1993年）提出了在法国-加拿大IDDM患者和对照人群中11p15.5上19 kb区域发现的主要单倍型的详细序列比较。鉴定与IDDM相关和不相关的多态性，可以进一步定义4.1kb的缔合区域。发现该区域内的十个多态性彼此之间具有很强的连锁不平衡，并延伸到胰岛素基因位点和紧接胰岛素基因5'的VNTR上。这些代表一组候选疾病多态性，其中一个或多个可解释对IDDM的易感性。

Davies等人使用96个受影响的同胞对和290个标记基因座的荧光连接图（平均间隔11 cM）（1994）在人类基因组中搜索了易患I型（胰岛素依赖性）糖尿病的基因。总共18个不同的染色体区域显示出与该疾病连锁的一些积极证据，强烈表明IDDM以多基因方式遗传。尽管作者确定没有基因可能具有与IDDM1一样大的作用（在6p21的主要组织相容性复合物中），但在11p15的胰岛素基因区域（IDDM2；125852）证实了显着的连锁，并建立到11q（IDDM4；600319）。），6q（600320），也可能到18号染色体。在连接区域内可能的候选基因包括GAD1（605363）和GAD2（138275），它们编码谷氨酸脱羧酶；SOD2（147460），编码超氧化物歧化酶；和基德血型基因座。Hashimoto等人也报道了IDDM易感性与11q13染色体上FGF基因区域的联系（1994）。

小鼠主要组织相容性复合物相关的I型自身免疫性（胰岛素依赖性）糖尿病小鼠模型的遗传分析表明，该疾病是由MHC的主要作用和基因组中其他位置的至少10个其他易感基因座共同引起的（Risch等，1993）。

Davies等人对来自英国的93个受影响的同胞对家族进行了全基因组扫描（1994年）发现了人类I型糖尿病的相似遗传基础，其中MHC基因座（IDDM1）的主要成分解释了该疾病家族聚集的34％。Mein等（1998年）分析了来自同一人群的另外263个多重家庭，以提供356个受影响同胞对家庭的总英国数据集。IDDM1 / MHC以外的基因组中只有4个区域（仍是唯一检测到的主要基因座）未被排除，其中2个显示出连锁的证据：10p13-p11（最大lod得分= 4.7）和16q22-q24（最大lod）得分= 3.4）。他们指出，这些和其他新颖区域，包括14q12-q21和19p13-q13，都可能带有疾病位点。

Concannon等（1998年）报告了与IDDM连锁的基因组筛选结果，并通过多点连锁方法分析了数据。对212个受影响的同胞对的初始面板进行基因型分型，涵盖了所有常染色体上的438个标记，另外467个受影响的同胞对用于后续的基因分型。除了在6p21.3与HLA区域的公认链接之外，他们仅发现1个区域，位于1q且以前未报告，lod得分超过3.0。在其他6个地区发现了1.0到1.8之间的倒数，其他研究中已经报告了其中3个。

考克斯等（2001年）报道了使用225个I型糖尿病多重家族的新集合进行的基因组扫描，并将数据与以前的基因组扫描得到的数据相结合（Davies等，1994；Concannon等，1998；Mein等，1998）。）。831个受影响的同胞对的合并样本，均具有父母亲的基因型，提供了90％的能力来检测连锁。确定了三个染色体区域，这些区域显示出与lod得分大于4：6p21（IDDM1）相关的显着证据。11p15（IDDM2）; 和16q22-q24; 其他4个区域显示lod得分为2.2或更高的连锁提示：10p11（IDDM10，601942）；2q31（IDDM7，600321 ; IDDM12，601388 ; IDDM13，601318）; 6q21（IDDM15，601666）; 和1q42。探索性分析考虑了疾病发作时特定的高风险HLA基因型或患病同胞年龄的存在，提供了在其他几个位点（包括6q27的假定IDDM8（600883）位点）连锁的证据。结果表明，定位I型糖尿病易感基因的许多困难是由于样本量不足而引起的，并指出了国际合作对汇编和分析更大的复杂疾病数据集的价值。

Paterson和Petronis（2000）使用来自356个I型糖尿病患病同胞对的全基因组连锁研究数据，根据患病同胞的性别和诊断年龄，使用亚组中共享等位基因的亲本来源进行连锁分析。他们发现，与IDDM4连锁的证据主要来自异性同胞对，而与4q染色体上的基因座连锁的证据则发生在同胞中，其中一个在10岁之前被诊断出，另一个在10岁之后被诊断出。Paterson和Petronis（2000）得出结论：这些方法可能有助于减少I型糖尿病的基因座异质性。

Bergholdt等人使用253个丹麦IDDM家族的DNA（2005）分析了染色体区域21q21.3-qter，该区域先前已被IDDM基因组研究欧洲联盟（2001）与IDDM相关联。多点非参数连锁分析显示，标记D21S1920的峰值得分为3.61（p = 0.0002），标记D21S261和D21S270之间的“ 1-下降”间隔为6.3 Mb。在“ 1-lod drop”间隔内未发现来自32个候选基因的74个编码SNP。

Roach等人在4.4 Mb人类主要组织相容性复合体（MHC）位点和MHC的相邻493 kb着丝粒中使用了2,360个SNP标记（2006年）绘制了2个瑞典样本中1型糖尿病的遗传影响图。他们证实了先前的研究表明与MHC中的T1D相关，最明显的是在HLA-DR / DQ附近。他们在MHC的着丝粒区域发现了肌醇1,4,5-三磷酸受体3基因（ITPR3; 147267）。该区域中最重要的单个SNP位于ITPR3关联峰的中心。估计的人口归因风险为21.6％，表明ITPR3中的变异反映了瑞典对T1D的重要贡献。两基因座回归分析支持ITPR3变异对T1D的影响，该影响不同于任何MHC II类基因。

所述Wellcome信任病例对照协会（2007）描述了使用Affymetrix基因芯片500K映射阵列组，在英国人口进行的，其中审查约2000个体和每个的7种主要疾病的共享组的大约3000控制的联合基因组关联研究。病例对照比较发现1型糖尿病的7个孤立关联信号的p值小于5.0 x 10（-7）。

Todd等人在一项针对4,000名1型糖尿病患者，5,000名对照者和2,997个家庭三者的研究中孤立于Wellcome Trust病例对照协会（2007）研究（2007）证实了此前报道协会rs2542151的PTPN2基因（176887）上18p11染色体，rs17696736在C12ORF30基因的12q24染色体，rs2292239在ERBB3基因（190151）于12q13染色体，和rs12708716在KIAA0350基因（CLEC16A ; 611303）在16p13染色体上（p小于或等于10（-9）；与WTCCC p小于或等于1.15 x 10（-14）结合），剩下的8个区域影响很小或存在假阳性关联。与rs17696736的关联导致在SH2B3基因（605093）中鉴定出一个非同义的SNP（rs3184504），足以模拟整个区域的关联（p = 1.73 x 10（-21）；请参阅IDDM20，612520）。

为了确定增加1型糖尿病风险的遗传因素，Hakonarson等人（2007年）在一个欧洲血统的小儿科队列中进行了全基因组关联研究。除了确认先前确定的基因座外，他们还发现1型糖尿病与包含KIAA0350基因的16p13号染色体上233kb连锁不平衡区中的变异显着相关，该基因预计会编码结合糖的C型凝集素。该基因的三种常见非编码变体（rs2903692，rs725613和rs17673553）在强连锁不平衡中达到了与1型糖尿病相关的全基因组意义。随后在孤立队列中进行的传输不平衡测试复制研究证实了这一关联。这些SNP的组合P值范围从2.74 x 10（-5）到6.7 x 10（-7）。Hakonarson等（2007）指出，惠康信托案例控制协会（2007）已在全基因组关联研究中将KIAA0350基因鉴定为1型糖尿病基因座。

史密斯等（2008年）评估了8,064位1型糖尿病患者，2,828个提供3,064个亲子三项的家庭和9,339个对照的1型糖尿病与8个与腹腔疾病风险相关的基因座之间的关联。作者发现1型糖尿病与6q25染色体上的TAGAP基因中的rs1738074之间存在显着关联（请参见IDDM21、612521），并确认与12q24染色体上的SH2B3基因（605093）中的rs3184504 相关联（请参见IDDM20、612520）。

库珀等（2008年）对3个全基因组关联研究进行了荟萃分析，将英国1型糖尿病（T1D）病例对照数据（Wellcome Trust病例对照协会，2007年）与“糖尿病肾脏遗传学”研究中的T1D病例相结合（Mueller等， 2006年）总计3,561例病例和4,646例对照者。库珀等（2008年）发现对先前检测到的第4q27号染色体在rs17388568处的支持（p = 1.87 x 10（-8）；请参阅IDDM23，612622）。基因分型的附加6225箱子，6,946控件，以及2828个家庭后，他们也发现了证据4以前未知的和不同的风险基因座：在rs11755527的内含子BACH2基因的3（605394）位于6q15染色体上（p = 4.7 x 10（-12））; 在rs947474处，靠近10p15染色体上的PRKCQ基因（600448）（p = 3.7 x 10（-9））；在rs3825932中的内含子基因CTSH（1 116820上15q24染色体）（P = 3.2×10（-15））; 在rs229541处，位于22q13 染色体上的C1QTNF6和SSTR3（182453）基因之间（p = 2.0 x 10（-8））。

巴雷特等（2009年）报道了一项全基因组1型糖尿病研究的结果，并在荟萃分析中与2项先前发表的研究相结合（Wellcome Trust Case Control Consortium，2007年；Cooper等人，2008年）。总样本集包括7,514例和9,045例参考样本。在荟萃分析中有41个不同的基因组位置提供了与1型糖尿病相关的证据（P小于10（-6））。通过对3项研究进行比较的分析结果，他们确认了多个先前报道的关联，包括1p13.2号染色体上的rs2476601（P = 8.5 x 10（-85）），11p15.5基因上的rs7111341（P = 4.4 x 10（- 48）），rs2292239在12q13.2（P = 2.2 x 10（-25））和rs3184504在12q24.12（P = 2.8 x 10（-27））。巴雷特等（2009年）进一步测试了27个新区域，这些区域分别为4,267例病例和4,463例对照，以及2,319个受影响的同胞对家族。其中，复制了18个区域（P小于0.01；总P小于5 x 10（-8）），另外4个区域提供了复制的名义证据。上1q32.1的区域表示由SNP rs3024505（组合P = 1.9×10（-9））包含免疫调节细胞因子基因IL10（124092），IL19（605687）和IL20（605619）。在rs10509540上获得了这27个新颖区域之间关联的最有力证据。在染色体10q23.31上; 参见IDDM24，613006。

华莱士等（2010）使用归因法评估了来自3个现有GWA研究的总计7,514例病例和9,405例对照中的260万个SNP与T1D的关联性（Wellcome Trust病例对照协会，2007年；Cooper等人，2008年；Barrett等人，2009年））。他们获得了在染色体14q32.2的印记区域rs941576的标志物与父本遗传的T1D风险的关联的证据（p = 1.62 x 10（-10）；父本与母本遗传的等位基因影响比= 0.75） 。华莱士等（2010）建议rs941576位于位于母亲表达的非编码RNA基因MEG3的内含子6内（605636），或其他附近的变体改变了相邻功能候选基因DLK1的调控（176290）。

包括克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC）在内的炎症性肠病（请参阅266600）和T1D是自身免疫性疾病，可能具有共同的易感性途径。Wang等（2010年）在欧洲血统的1,689名CD病例，777 UC病例，989例T1D病例和6,197名共同控制的受试者中研究了这些疾病的易感基因座。确定了多个先前未报告或未证实的疾病-位置关联，包括赋予UC风险的CD基因座（ICOSLG，605717 ; TNFSF15，604052）和T1D基因座（TNFAIP3; 191163）；UC位点（HERC2，605837 ; IL26，605679），其赋予的I型糖尿病的风险; 和UC基因座（IL10，124092; CCNY，612786）赋予CD风险。位于PTPN22（600716），IL27（608273），IL18RAP（604509）和IL10位点的T1D风险等位基因受到CD保护。主要组织相容性复合体（MHC）中T1D的最强风险等位基因赋予了针对CD和UC的强大保护力。作者建议，由于多效性拮抗作用，许多涉及自身免疫的基因座可能处于平衡选择之下，而对不同疾病具有相反作用的变异体可能有助于维持人类常见的易感性等位基因。

HLA协会

IDDM尽管被称为青少年发病型糖尿病，但在20岁后才有50％的病例发病。Caillat-Zucman等（1992）调查了IDDM与某些HLA等位基因之间的关联（在儿科患者中有据可查）是否也适用于成年人。有趣的是，他们发现了完全不同的HLA II类基因谱，老年患者中非DR3 /非DR4基因型的百分比显着较高，而DR3 / 4基因型的百分比较低。尽管非DR3 /非DR4患者在临床上以IDDM出现，但他们在诊断时显示出较低的胰岛细胞抗体（ICA）频率，并且胰岛素缺乏症明显减轻。这些数据（1）表明这些受试者可能代表了IDDM患者的特定子集，其频率随着年龄的增长而增加；（2）确认IDDM的遗传异质性；（3）在将儿童IDDM衍生的遗传概念外推到成年患者时应谨慎行事。

Nerup等（1974年）发现IDDM（而不是NIDDM）与2种特定的HLA-A类型相关联（142800）-HLA-A8和W15。Woodrow and Cudworth（1975）解释了HLA-A8和W15与IDDM的关联是由于这些抗原的基因之间的连锁不平衡和决定糖尿病易感性的基因所致。

为了测试HLA和该疾病易感性位点之间的联系，Clerget-Darpoux等（1980）研究了28个信息丰富的家庭，其中至少有1名儿童患有IDDM。从文献中收集了28个家族的21个家族，并假定为常染色体隐性遗传。根据假定的渗透水平（从90％降低到10％），重组分数从4％到16％获得了最高lod评分（6.00到7.36）。这些高估计的重组分数与以下假设不符：IDDM与特定HLA单倍型之间的关联是HLA与易感基因座之间简单连锁不平衡的结果。

Spielman等（1980）对33个家庭的所有成员进行了HLA分型，其中两个或更多同胞具有IDDM。他们将结果解释为支持这样的假说，该假说与HLA区域紧密相关，存在一个胰岛素依赖型糖尿病易感性的基因座（由S表示）（S（d）是其敏感性等位基因的符号，S（a）是所有其他等位基因的符号。）他们估计，S（d）的纯合子的渗透率为71％，杂合子的渗透率为6.5％。S和HLA之间的重组分数估计低于3％。

鲁宾斯坦等（1981年）分析了3组关于IDM的HLA型家族的公开数据，其中没有发现明显的异质性。假定常染色体隐性遗传和不完全外et。发现在θ= 0.05时最大lod得分为7.40。HLA和GLO在5个受影响同胞对中的分离（5对中的4个是相同的且与GLO不同），其中一个同胞携带HLA-GLO重组体，使IDDM基因座更靠近HLA而不是GLO 。

Dunsworth等（1982）用至少1个IDDM先证者对182个家庭进行了复杂的分离和连锁分析。所有家族均针对HLA-B抗原进行分类，而118针对HLA-DR进行分类。隐性模型最适合该数据，HLA-DR与糖尿病易感性因子之间重组的最大可能性估计为0.019。建议大量异质性；最小的重组是针对先证者有2个高风险D等位基因的家庭。Stetler等人使用HLA-DR-α基因的RFLP（1985）可能显示出比血清标志物更高的关联性。

Rich等（1987）结合分离分析研究了IDDM与HLA和B因子（138470）的联系。他们发现与B-BF-D单倍型存在强烈连锁不平衡的迹象，IDDM可能与HLA-DR紧密相连。在所有模型中，IDDM假定的主要基因座和HLA之间的重组分数均为0。他们得出结论，最合适的糖尿病易感性遗传模型是在标准化遗传责任量范围内具有“近隐性”的单个主要基因座的模型，IDDM易感性等位基因的基因频率约为14％。

Julier等（1991年）研究了随机糖尿病患者中INS和邻近基因座的多态性，IDDM多重家族和对照。他们发现，HLA-DR4阳性糖尿病患者与19 kb片段的多态性位点的常见变异相关联的风险增加，该片段由5个主要的INS VNTR和该胰岛素样生长因子II基因的第三个内含子组成（147470）。在多重家族中，该区域中多态性的IDDM相关等位基因优先从杂合亲本传递给HLA-DR4阳性糖尿病后代。该作用在父亲的胎记中最强，表明母亲的烙印可能具有作用。Julier等（1991）提示结果强烈支持在INS-IGF2的19 kb区域中存在影响HLA-DR4 IDDM易感性的一个或多个基因。他们的方法可能有助于确定其他常见疾病的易感基因座。

IDDM和某些HLA-DQ等位基因之间的关联甚至比某些DR等位基因之间的关联更强，并且与HLA-DP的关联很少，这一事实为DQ和DP之间的430 kb疾病关联提供了边界。在进一步研究与TAP（与抗原加工相关的转运蛋白）基因相关的疾病（170260）的过程中，该基因大约位于DP和DQ之间的中途，Jackson和Capra（1993）发现TAP等位基因与IDDM的关联高于与任何单个HLA的关联。 -DP等位基因，但危险性低于HLA-DQB1 * 0302。这些数据为TAP1和HLA-DQB1之间的190-kb间隔提供了IDDM敏感性的新限制。

在精细映射的两阶段方法中，Herr等人（2000年）使用13个跨距14 Mb的均匀分布的多态微卫星标记，评估了385个受影响的同胞对家族的连锁关系。发现D6S2444与疾病相关的证据，该证据位于通过连锁获得的1.7 cM的95％置信区间内。对另外12个侧翼标记的分析显示，与疾病相关的570 kb的高特异性区域包括II类HLA基因。缔合的峰接近于HLA-DQB1的85kb着丝粒。在主要的组织相容性复合体内的重组很少见，在III类区域几乎没有。作者得出的结论是，该地区大多数疾病关联都可以通过与II类易感基因的连锁不平衡来解释。

Greenbaum等（2000年） noted that the presence of HLA haplotype DQA1*0102-DQB1*0602 is associated with protection from type I diabetes. The Diabetes Prevention Trial-type I has identified 100 islet cell antibody（ICA）-positive relatives with this protective haplotype, far exceeding the number of such subjects reported in other studies worldwide. Comparisons between ICA+ relatives with and without DQB1*0602 demonstrated no differences in gender or age; however, among racial groups, African American ICA+ relatives were more likely to carry this haplotype than others. The ICA+ DQB1*0602 individuals were less likely to have additional risk factors for diabetes（insulin autoantibody（IAA） positive or low first phase insulin release（FPIR）） than ICA+ relatives without DQB1*0602. However, 29% of the ICA+ DQB1*0602 relatives did have IAA or low FPIR. Hispanic ICA+ individuals with DQB1*0602 were more likely to be IAA positive or to have low FPIR than other racial groups. The authors conclude that the presence of ICA found in relatives suggests that whatever the mechanism that protects DQB1*0602 individuals from diabetes, it is likely to occur after the diabetes disease process has begun. In addition, they suggest that there may be different effects of DQB1*0602 between ethnic groups.

雷东多等（2000年）使用了传输不平衡测试，分析了来自人类生物数据交换I型糖尿病资料库（1,371名受试者）和挪威1型糖尿病单纯性家族研究（2,441名受试者）的家庭中与糖尿病关联和连锁的单倍型。DQA1 * 0102-DQB1 * 0602已遗传给313个受感染子孙（0.6％）中的2个（P小于0.001，而预期的遗传率为50％）。保护与DQ等位基因而不是与DQA1 * 0102-DQB1 * 0602的连锁不平衡相关的DRB1 * 1501相关：没有DQA1 * 0102-DQB1 * 0602的罕见DRB1 * 1501单倍型被遗传至11个受影响后代中的5个，而DQA1 * 0102 -DQB1 * 0602被传染给313个受影响的后代中的2个（P小于0.0001）。

Li等（2001年）评估了芬兰患有I型和II型糖尿病的家庭的患病率，并研究了II型糖尿病患者的I型糖尿病家族史，GAD抗体（GADab）和I型糖尿病相关HLA- DQB1基因型。此外，在I型/ II型糖尿病混合型家庭中，他们调查了与I型糖尿病家庭成员共享HLA单倍型是否会影响II型糖尿病的表现。在695个家庭中，有1个以上的II型糖尿病患者中，有100个（14％）也患有I型糖尿病。来自混合型家庭的II型糖尿病患者比仅患有II型糖尿病的家庭患者更常见GADab（18％vs 8％）和DQB1 * 0302 / X基因型（25％vs 12％）；然而，与成人I型患者相比，他们的DQB1 * 02/0302基因型频率更低（分别为4％和27％）。在混合家庭中，患有HLA II类危险单倍型DR3（17）-DQA1 * 0501-DQB1 * 02或DR4 * 0401 / 4-DQA1 * 0301-DQB1 *的患者对口服葡萄糖负荷的胰岛素反应受损0302，与没有这种单倍型的患者相比。这一发现与GADab的存在无关。作者得出结论，I型和II型糖尿病在同一家族中聚集。与I型糖尿病患者共享的遗传背景使II型糖尿病患者既有自身抗体阳性，又有胰岛素抗体受损的倾向，而不论抗体阳性。他们的发现还支持了由HLA基因座介导的I型和II型糖尿病之间可能的遗传相互作用。与患者相比，患有HLA II类危险单倍型DR3（17）-DQA1 * 0501-DQB1 * 02或DR4 * 0401 / 4-DQA1 * 0301-DQB1 * 0302的患者对口服葡萄糖负荷的胰岛素反应受到损害没有这种单倍型。这一发现与GADab的存在无关。作者得出结论，I型和II型糖尿病在同一家族中聚集。与I型糖尿病患者共享的遗传背景使II型糖尿病患者既有自身抗体阳性，又有胰岛素抗体受损的症状，而不论抗体阳性。他们的发现还支持HLA基因座介导的I型和II型糖尿病之间可能的遗传相互作用。与患者相比，患有HLA II类危险单倍型DR3（17）-DQA1 * 0501-DQB1 * 02或DR4 * 0401 / 4-DQA1 * 0301-DQB1 * 0302的患者对口服葡萄糖负荷的胰岛素反应受到损害没有这种单倍型。这一发现与GADab的存在无关。作者得出结论，I型和II型糖尿病在同一家族中聚集。与I型糖尿病患者共享的遗传背景使II型糖尿病患者既有自身抗体阳性，又有胰岛素抗体受损的症状，而不论抗体阳性。他们的发现还支持了由HLA基因座介导的I型和II型糖尿病之间可能的遗传相互作用。与没有此类单倍型的患者相比，DR3（17）-DQA1 * 0501-DQB1 * 02或DR4 * 0401 / 4-DQA1 * 0301-DQB1 * 0302 这一发现与GADab的存在无关。作者得出结论，I型和II型糖尿病在同一家族中聚集。与I型糖尿病患者共享的遗传背景使II型糖尿病患者既有自身抗体阳性，又有胰岛素抗体受损的倾向，而不论抗体阳性。他们的发现还支持HLA基因座介导的I型和II型糖尿病之间可能的遗传相互作用。与没有此类单倍型的患者相比，DR3（17）-DQA1 * 0501-DQB1 * 02或DR4 * 0401 / 4-DQA1 * 0301-DQB1 * 0302 这一发现与GADab的存在无关。作者得出结论，I型和II型糖尿病在同一家族中聚集。与I型糖尿病患者共享的遗传背景使II型糖尿病患者既具有自身抗体阳性，又具有胰岛素分泌受损的功能，而不论抗体阳性。他们的发现还支持HLA基因座介导的I型和II型糖尿病之间可能的遗传相互作用。与I型糖尿病患者共享的遗传背景使II型糖尿病患者既有自身抗体阳性，又有胰岛素抗体受损的症状，而不论抗体阳性。他们的发现还支持HLA基因座介导的I型和II型糖尿病之间可能的遗传相互作用。与I型糖尿病患者共享的遗传背景使II型糖尿病患者既有自身抗体阳性，又有胰岛素抗体受损的症状，而不论抗体阳性。他们的发现还支持了由HLA基因座介导的I型和II型糖尿病之间可能的遗传相互作用。

涉及I型糖尿病其他疾病易感基因座的连锁数据相互矛盾。这可能是由于（1）鉴于可供研究的信息性家庭数量有限，因此检测其他易感基因座贡献的能力有限；（2）群体之间的遗传异质性等因素；（3）潜在的基因基因和基因-环境相互作用。为了避免这些问题，IDDM欧洲基因组研究欧洲联盟（2001）对来自斯堪的纳维亚半岛的408个多重家族中的I型糖尿病易感性基因座进行了全基因组连锁分析，该家族的遗传和环境因素预计是同质的。除了验证HLA和INS的易感性基因座外，研究还证实了IDDM15（601666）位于6q21号染色体上。在2p，5q和16p上发现了其他易感基因座的暗示性证据。对于某些基因座，当根据HLA或INS基因型对家庭进行分层时，对链接的支持大大增加，并且在分层亚组之间具有统计上的显着异质性。这些数据支持对I型糖尿病具有重要意义的非HLA基因的存在，以及在确定I型糖尿病表型中HLA和非HLA基因座之间的相互作用。

Gambelunghe等（2001年）估计主要组织相容性复杂I类链相关A基因的频率（MICA；600169）195名I型糖尿病受试者，80名成人潜伏性自身免疫性糖尿病以及等位基因中的等位基因和HLA-DRB1 * 03-DQA1 * 0501-DQB1 * 0201和HLA-DRB1 * 04-DQA1 * 0301-DQB1 * 0302来自意大利中部的158名健康受试者。仅在25岁之前诊断的组中，MICA5等位基因与I型糖尿病显着相关，MICA5等位基因与HLA-DRB1 * 03-DQA1 * 0501-DQB1 * 0201和与双阴性个体相比，/或HLA-DRB1 * 04-DQA1 * 0301-DQB1 * 0302高达54，高于388。成人的I型糖尿病（诊断年龄大于25岁）和成人的潜在自身免疫性糖尿病与MICA5.1等位基因显着相关，而在糖尿病儿童中并未显着增加。只有MICA5的组合。1和HLA-DRB1 * 03-DQA1 * 0501-DQB1 * 0201和/或HLA-DRB1 * 04-DQA1 * 0301-DQB1 * 0302赋予成人I型糖尿病或成人潜伏性自身免疫性糖尿病的风险增加。作者得出结论，存在针对童年/年轻型IDDM和成人型IDDM的独特遗传标记，分别是MICA5和MICA5.1等位基因。

Qu和Polychronakos（2009）分析了来自1,117个多重家庭的2,282位1型糖尿病患者的抗IA-2和抗GAD65自身抗体数据，发现抗GAD65（138275）自身抗体与HLA 之间没有关联。但是，在抗IA-2（601773）自身抗体与HLA-DRB1 * 0401 之间检测到显着正相关，而与DRB1 * 03-DQA1 * 0501-DQB1 * 0201单倍型以及与HLA-A均检测到负相关* 24，孤立于DRB1 * 03-DQA1 * 0501-DQB1 * 0201单倍型。

在威康信托基金会病例控制协会（2010年）进行了拷贝数变异（CNV的）和8和常见人类疾病之间的关联大的直接全基因组研究。使用专门设计的阵列，他们在3,432个多态CNV上将大约19,000个个体分为不同的拷贝数类别，包括所有大于500个碱基对的常见CNV的估计50％。所述Wellcome信任病例对照协会（2010）确定了几个生物伪影，导致假阳性的关联，包括DNA之间的系统CNV差异从血液和细胞系的。关联测试和后续复制分析确认了3个与CNV相关疾病的基因座：克罗恩病HLA（266600），类风湿关节炎（RA;180300）和IDDM；IRGM（608282）用于克罗恩病；和TSPAN8（600769）用于2型糖尿病（125853）。在每种情况下，以前均已在基于SNP的研究中确定了基因座，这反映了对Wellcome信任病例对照协会（2010）的观察，即在其阵列上分型良好的最常见CNV被SNP很好地标记，因此，通过SNP研究间接探索。在威康信托基金会病例控制协会（2010）的结论是，可以在现有的平台上输入了一个共同的CNV不太可能大大常见人类疾病的遗传基础作出贡献。

▼ 分子遗传学
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托德等（1987）估计IDDM的遗传倾向中有一半以上对应到第6号染色体上的HLA II类基因区域。对糖尿病患者DNA序列的分析表明，HLA-DQβ的等位基因决定了疾病的易感性和易感性。抵抗性。β链第57位残基处的非asp尤其赋予IDDM敏感性和针对产生胰岛素的胰岛细胞的自身免疫反应。莫雷尔等（1988）发现HLA单倍型在DQ-β链的57位带有一个asp（146880）在非糖尿病患者中的频率显着增加，而非asp57单倍体在糖尿病患者中的频率显着增加。百分之九十六的糖尿病先证者是纯合子的非驴友/非驴友，而健康，无关的对照组为19.5％。非asp57纯合子个体的相对风险为107。参见Klitz（1988）的评论。

Khalil等（1990）提供的证据表明，asp57阴性DQ-β以及arg52阳性DQ-α链对IDDM的易感性很重要。据推测，敏感性的调节是通过呈递病毒抗原肽和/或自身抗原来进行的。I-Ag7是非肥胖糖尿病小鼠唯一表达的II类等位基因，缺少asp57。Corper等（2000）确定I-Ag7分子的晶体结构为2.6埃分辨率，与来自自身抗原谷氨酸脱羧酶（GAD）65的高亲和力肽形成复合物（138275）。I-Ag7在β-57周围有一个较宽的肽结合槽，与其他MHC II类等位基因相比，I-Ag7具有明显的肽偏好。asp-β-57的丢失会在I-Ag7中导致一个氧阴离子孔，该孔可以被肽的羧基残基填充，或者可能通过与T细胞受体的相互作用来填充（请参见186830）。

中西等（1999年）力图在没有HLA-DQA1 * 0301等位基因的IDDM患者中鉴定IDDM易感性HLA抗原，并将这些HLA抗原与β细胞破坏程度的关系建立关联。在139名日本IDDM患者和158名正常对照中，他们输入了HLA-A，-C，-B，-DR和-DQ抗原。100 g口服葡萄糖负荷为0.033 nmol / L或更低时，血清C肽免疫反应性（δ-CPR）被视为完全破坏了β细胞。没有HLA-DQA1 * 0301的所有14例患者均患有HLA-A24，而没有HLA-DQA1 * 0301的58名正常对照组中只有35例（60.3％），具有HLA-DQA1 * 0301的IDDM患者中只有72例（57.6％）患有HLA-A24抗原（Pc分别为0.0256和0.0080）。具有HLA-DQA1 * 0301和HLA-A24的IDDM患者的δ-CPR低于仅具有HLA-DQA1 * 0301的IDDM患者和仅具有HLA-A24的IDDM患者。

Donner等（1999年）分析了HLA-DQ区（DQ-LTR3）中存在人类内源性逆转录病毒K（HERV-K）长末端重复序列（LTR）及其与源自246个德国人和比利时人的DRB1，DQA1和DQB1单倍型的关联患者患有IDDM的家庭。984 HLA-DQA1 / B1单倍型的分离分析表明，DQ-LTR3与不同的DQA1和DQB1单倍型相关，但在其他单倍型中不存在。在HLA-DQB1 * 0302单倍型中，DQ-LTR3的存在优先从杂合体父母那里遗传给患者（82％； P小于10-6），而在没有DQ-LTR3的7种DQB1 * 0302单倍型中，只有2种存在。此外，与6种DR-DQ匹配的DQ-LTR3阴性单倍型相比，优先遗传了扩展的HLA-DRB1 * 0401，DQB1 * 0302 DQ-LTR3阳性单倍型（84％； P小于10-6）。大多数DQB1 * 0201单倍型都缺少DQ-LTR3，并且LTR3阴性的单倍型也优先遗传给患者（80％； P小于10-6），而DQB1 * 0201 DQ-LTR3阳性的单倍型不易遗传给患者（36％）。作者得出结论，HLA-DQB1 * 0302上DQ-LTR3的存在以及DQB1 * 0201单倍型上的不存在是IDDM的孤立遗传风险标记。

Pugliese等（1999年）对DQB1 * 0602和DQA1 * 0102等位基因在8个ICA / DQB1 * 0602阳性亲戚和6名I型糖尿病和DQB1 * 0602罕见患者中进行了测序。他们发现，所有亲戚和患者均具有已知的DQB1 * 0602和DQA1 * 0102序列，而在ICA阳性个体中，他们均未出现与晚期糖尿病相关的mtDNA 3243A-G突变（590050.0001）。由于他们在ICA / DQB1 * 0602阳性亲戚中未发现糖尿病，因此作者得出结论，即使存在ICA，DQB1 * 0602个体的糖尿病发展仍然非常不可能。

Cordell等（1995）将Risch（1990）的最大lod评分方法扩展应用到胰岛素依赖型糖尿病，该方法允许同时检测和建模2个未关联的疾病位点。该方法应用于受影响的同胞对数据，并评估了IDDM1（HLA）和IDDM2，INS VNTR以及IDDM1和IDDM4（FGF3连锁）的联合效应。在存在遗传异质性的情况下，同时分析1个以上基因座似乎具有明显的优势。Cordell等（1995年）指出，乘性遗传模型很好地描述了对IDDM1和IDDM2的影响，而对IDDM1和IDDM4的影响遵循了异质性模型。

库卡等（2001年）通过使用IA的DQ鼠直系同源物的不同同种异型的已公开晶体结构来预测HLA-DQ的蛋白质结构。在1型糖尿病保护性II类分子之间以及物种内部和物种之间都存在明显的相似性。同样，1型糖尿病易感分子DR和鼠IE显示出保守的相似性，这与保护性分子之间观察到的共享模式形成对比。在保护性DQ，IA异型和保护性DR4亚型之间也存在同型间的保守性。作者提出了II类肽结合口袋P1，P4和P9在疾病易感性和耐药性中的联合作用模型，其中P9在DQ / IA中以及P1和P4在DR / IE中起主要作用。

克里斯蒂安森等（2003）证明了IL6基因中的-174G / C SNP的-174C变体（1476200.0001）与丹麦女性中的IDDM显着相关，但与男性无关，并且该相关性并非由女性中的优先遗传畸变引起。 。使用记者分析研究，他们还证实了证据表明-174G变体受PMA刺激的抑制活性被17-β-雌二醇（E2）还原，而-174C变体的受刺激活性对E2不敏感并且高于在没有E2的情况下刺激-174G变体的活性。克里斯蒂安森等（2003年） 结论认为较高的IL6启动子活性可能给极年轻的女性带来IDDM风险，并且该风险可以随着年龄的增长而消除，可能是由于青春期E2水平的提高。

Bottini等（2004）证明了PTPN22基因（R620W；600716.0001）中的错义SNP 与I型糖尿病的关联。川崎等（2006）在日本和韩国IDDM患者中鉴定了与PNPN22基因（600716.0002）中的1型糖尿病相关的启动子SNP 。

Tessier等（2006）证实类型的关联糖尿病与所述OAS1基因（2个SNPs 164350.0001，164350.0002）。

史密斯等（2008）发现染色体3p21（601373.0001）的CCR5基因的插入-缺失变异与1型糖尿病的风险降低之间存在显着关联（IDDM22; 612522）。

Concannon等（2009年）回顾了1A型（免疫介导）糖尿病的遗传学，并指出HLA区域内的基因（主要是编码抗原呈递分子的那些基因）为1A型糖尿病带来了最大的遗传风险。作者得出的结论是，其他基因位点对风险具有相似程度的个体影响的可能性很小，并建议其余的非HLA基因位点对风险的贡献很小，比值比为1.3或更低。Concannon等（2009）指出，大多数其他基因座似乎在免疫系统中发挥作用，特别是对T细胞。

Zalloua等（2008年）在确定的399名黎巴嫩青少年先证胰岛素依赖型糖尿病患者中，有22名（5.5％）在WFS1基因中发现纯合或复合杂合突变（参见，例如606201.0024），其中17名患有Wolfram综合征（WFS1；222300）和5例患有非综合征性非自身免疫性糖尿病。Zalloua等[ 2]对另外2位先证者进行了非综合征DM的初步诊断，当他们在研究过程中出现视神经萎缩时，将其修订为WFS（2008年） 指出需要对非综合征性DM患者进行更长的随访或对WFS成年患者人群进行特定研究，以确定是否有一部分WFS1突变的非综合征DM患者在其一生中免于胰腺外表现。

圣地亚哥等（2008）对301名无关的西班牙I型糖尿病患者和646名健康对照的IL7R基因中的CAPSL（618799）SNP rs1445898和rs1010601以及3个SNPs（rs6891932，rs987106和rs3194051）进行了基因分型，并观察到有保护作用的趋势CAPSL SNP rs1445898。CAPSL rs1445898的类似趋势与720名健康对照者相比，在429名荷兰I型糖尿病患者中观察到这一现象，并且汇总队列产生了统计学上的显着差异（p = 0.005）。作者得出结论，CAPSL-IL7R基因座是一个保护区，但指出他们无法阐明该保护基因是CAPSL，IL7R还是两者。

▼ 诊断
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诊断的依据是在没有药物或已知会促进高血糖的疾病的情况下，患有胰岛素相对缺乏症的高血糖患者，或者在早期没有酮症。

在一项针对755名IDDM儿童的未选定同胞的研究中，Kulmala等人（1998年）评估了胰岛细胞抗体，IA-2蛋白抗体，GADA 65 kD亚型抗体，胰岛素自身抗体以及这些标记物组合的预测价值。在指标病例中或在诊断时接近诊断的最初样本中，有7.7年内有32位同胞患上了IDDM。提及的4种抗体的阳性预测值分别为43％，55％，42％和29％，其敏感性分别为81％，69％，69％和25％。Kulmala等人的最终结论（1998） 是因为对同胞中IDDM的风险进行准确评估是很复杂的，因为甚至不是所有具有4种抗体特异性的抗体都感染该疾病，有些最初只有1种抗体或没有抗体的人会发展为IDDM。

Kimpimaki等（2000年）评估了儿童中与糖尿病相关的自身抗体的出现，并评估了这些抗体是否可以用作遗传风险增加的年轻受试者中I型糖尿病的替代标记。他们研究了180​​例最初被诊断为I型糖尿病的儿童的同胞（92名男孩和88名女孩）。最初采样时，所有同胞均年龄小于6，并监测了它们的胰岛细胞抗体（ICA），胰岛素自身抗体（IAA），谷氨酸脱羧酶抗体（GADA）和IA-2抗体（IA- 2A）直至6，并发展为10岁以下的临床I型糖尿病。在六岁之前的首个抗体阳性样本中，有22位同胞（12.2％）的ICA呈阳性，IAA的阳性率为13（7.2％），GADA的呈阳性率为15（8.3％），14例（7.8％）的IA-2A呈阳性。具有16种可检测自身抗体的同胞（8.9％），具有2种可检测抗体的5名（2.8％），具有3种或3种以上抗体的12位（6.7％）。这些观察表明Kimpimaki等（2000），疾病相关的自身抗体可以在针对年轻的遗传病易感性对象的一级预防试验中用作临床I型糖尿病的替代标志物。

Wenzlau等（2007年）从人和啮齿动物的胰腺和胰岛细胞的微阵列表达谱中鉴定出1型糖尿病自身抗原候选物，然后使用新发的1型糖尿病和糖尿病前血清进行放射免疫沉淀测定法筛选候选物。锌转运蛋白SLC30A8（611145）针对60％至80％的新发1型糖尿病患者使用自身抗体作为靶标，相比之下，不到2％的对照，不到3％的2型糖尿病患者和多达30％的患有1型其他自身免疫性疾病的患者糖尿病协会。在已有标记的基础上，分类为自身抗体阴性的1型糖尿病患者中有26％发现了SLC30A8抗体；对SLC30A8，GADA，IA2和胰岛素的抗体的联合检测在疾病发作时将自身免疫检测率提高到98％。Wenzlau等（2007年）得出结论，SLC30A8是1型糖尿病的主要自身抗原。

▼ 临床管理
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临床管理要求使用饮食改变和胰岛素治疗，以将血糖水平维持在可接受的范围内。

Lee等（2000）报道，由基因构建重组腺相关病毒（AAV）-L-型丙酮酸激酶（LPK）-SIA产生的单链胰岛素类似物（SIA）导致链脲佐菌素诱导的糖尿病大鼠糖尿病的缓解和自身免疫糖尿病小鼠长达8个月而没有任何明显的副作用。三位作者在2009年撤回了该论文，理由是他们无法复制结果。

Cheung等（2000）发现肠道K细胞可以通过向人的胰岛素基因提供与编码葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP; 137240）的基因的5- prim调节区相连的方式来诱导产生人胰岛素。表达这种转基因的小鼠在肠道K细胞中特异性产生人胰岛素。在破坏天然产生胰岛素的β细胞后，这种胰岛素可以保护小鼠免受糖尿病的侵害，并维持葡萄糖耐量。

古山等（2019）显示，从已故的非糖尿病或糖尿病人捐赠者那里获得的胰岛非β细胞，即α细胞和胰多肽（PPY; 167780）产生的γ细胞，可以沿谱系追踪并由转录因子PDX1重新编程（600733）和MAFA（610303）来响应葡萄糖而产生和分泌胰岛素。当移植到糖尿病小鼠中时，转化的人类α细胞可以逆转糖尿病，甚至在6个月后仍继续产生胰岛素。深入的转录组学和蛋白质组学研究发现，产生胰岛素的α细胞维持α细胞标志物的表达。

▼ 人口遗传学
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IDDM在美国儿童中的发生频率比在中国儿童中高20倍。Bao等（1989）研究了这是否是由于等位基因频率的不同导致HLA-DQ-β链57位天冬氨酸的问题。asp57（或A）的存在似乎可以防止IDDM，而同一位置（NA）的不带电荷氨基酸与敏感性增加相关。在宾夕法尼亚州阿勒格尼县IDDM登记处的先证者中，纯合子NA占96％，杂合子A，纯合子A无（1989）结果发现，只有1例患者为纯合型NA，13例为杂合型，而在25个中国对照中，有23例为纯合型A。在中国人口中，纯合A型人群的比例较高与IDDM在中国的发生率低相符。在这两个人群中，NA和IDDM之间的关联性可能很强。

Dorman等（1990）假设不同种族和国家之间IDDM发生率的30倍差异与NA等位基因频率的变化有关。为了检验假设，他们评估了5个人群中的糖尿病和非糖尿病患者，其风险分别为低，中和高。NA等位基因在所有地区均与IDDM显着相关，NA纯合子相对于A纯合子的群体特异性比值比在14至111之间（1990）我们使用宾夕法尼亚州阿勒格尼县白种人的估计基因型特异性发病率来预测其余人群的总体发病率。这些预测落在根据发病率登记表确定的实际发病率的95％置信范围内。认为结果与以下假设相符：NA等位基因分布中的种群变异解释了IDDM发病率的许多地理变异。Concannon等（1990）排除了对IDDM和2种T细胞受体的基因TCRA（参见186880）和TCRB（参见186930）的敏感性做出重大贡献的基因的紧密连接。

在日本的一项研究中，今川等人（2000年）描述了似乎是一种新型的I型糖尿病亚型，其特征是起效快且缺乏与糖尿病相关的抗体。Lernmark（2000）认为，尽管有异常特征，但这些患者患有自身免疫性I型糖尿病。由于今川等人描述的患者（2000）有遗传易感性的自身免疫性I型糖尿病的特征，Lernmark（2000）发现它很诱人的推测，糖尿病起因于加速β细胞的破坏，由于该过这样的快速作用的一些环境因素的是自身免疫性自身免疫应答特性排除了I型糖尿病。同样，Honeyman等人（2000年）提示轮状病毒只有在被胰蛋白酶激活后才具有感染力（轮状外分泌胰腺的一种产物可以感染组织培养中的胰岛），可能是Imagawa等人报道的临床上无症状胰腺感染的原因（2000）并且可能导致T细胞介导的β细胞丢失在胰岛细胞抗体可能发展之前。

在韩国，IDDM的发病率不到美国的十分之一，并且已经表明，亚洲糖尿病患者的HLA等位基因与高加索人不同。Park等（2000年）分析了一系列HLA DRB1-DQB1单倍型对韩国和白种人IDDM患者的常见易感性和遗传方式。他们在病例对照研究中对158名IDDM患者，来自同一地理区域的140名非糖尿病受试者，来自首尔的49个单纯形家族以及来自人类生物学数据交换的283个家族进行了HLA DR和DQ分型。尽管两个群体中的单倍型频率有很大不同，但是当比较相同的单倍型时，它们的优势比几乎相同。对于所有父母单倍型，韩国人和高加索人家庭向糖尿病后代的遗传相似。作者得出的结论是，不仅通过病例对照比较，而且通过单倍型的遗传分析，在韩国人和高加索人中，DRB1-DQB1单倍型的药敏作用是一致的。因此，II类易感性和抗性等位基因的影响似乎超越了IDDM的种族和地理多样性。

▼ 动物模型
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Onodera等（1978）提供了证据，表明单个基因座控制着小鼠对病毒诱导的糖尿病的敏感性。他们推测该基因可能会调节胰岛β细胞上病毒受体的表达。DRw3和DRw4似乎与JOD相关联。该疾病可能会有所不同，具体取决于哪种疾病。该病在纯合子或遗传化合物中更为严重（Bodmer，1978）。

Prochazka等（1987）通过与相关的近交品系非肥胖正常人杂交，为非肥胖糖尿病小鼠（NOD）对IDDM的易感性建立了多基因基础。第一回交和第二回交后代的分析表明，至少有3个隐性基因是明显的糖尿病发展所必需的。其中之一与小鼠第17号染色​​体上的主要组织相容性复合体紧密相连。第二个位于小鼠染色体9上的Thy-1 / Alp-1簇的近端（在勘误中，作者说，最初的重组名称是错误的。）可能是相应的隐性基因位于6号染色体和11个人 THY1（188230）和APOA1（107680）基因在人类11q基因上。但是，通过使用受影响的同胞对方法，Hyer等（1991）似乎排除了IDDM易感基因在11q上的可能性（见125852）。

NOD小鼠中糖尿病的遗传学和免疫病理学的几个特征与人类疾病的相似。已经绘制了三个鼠类糖尿病易感基因Idd-1，Idd-3和Idd-4，但是只有在Idd-1的情况下，才有关于基因产物身份的证据。小鼠免疫应答IAβ基因及其人类同源物HLA-DQB1中的等位基因变异与易感性相关。Cornall等（1991）将 Idd-5定位到小鼠1号染色体的近端区域。该区域至少包含2个候选易感基因：白细胞介素1受体基因（参见147810）和Lsh / Ity / Bcg基因，其编码对细菌和细菌的抗性寄生虫感染并影响巨噬细胞的功能（请参阅209950）。

Garchon等（1991年）证实了NOD小鼠的胰岛周围炎与1号染色体上的基因座紧密相关。此外，在NOD小鼠中，胰岛炎和早发性糖尿病分别与3号和11号染色体有关（Todd等，1991）。 。Garchon等（1991）提出人与鼠基因组之间存在保守的同构关系，指出人的1、2或18号染色体上可能存在IDDM基因。

明显的I型糖尿病通常先于胰岛素自身抗体出现。此外，对易患糖尿病的大鼠，NOD小鼠和人类受试者预防性给予胰岛素可预防糖尿病。这两个发现表明，对胰岛素的免疫反应参与了胰腺β细胞破坏的过程。Daniel和Wegmann（1996）指出，从NOD小鼠分离的胰岛浸润细胞富含胰岛素特异性T细胞，胰岛素特异性T细胞克隆能够过继转移糖尿病，并且B残基9-23上存在表位链似乎在这种自发反应中占主导地位。在这种背景下，丹尼尔和韦格曼（1996）测试了皮下注射或鼻内注射B-（9-23）对NOD小鼠糖尿病发病率的影响。结果向他们表明，相对于给予破伤风毒素对照肽的小鼠，两种给药方式均导致糖尿病发作的明显延迟和糖尿病发病率的降低。在B-（9-23）-治疗的小鼠中，保护作用与对B-（9-23）的T细胞增殖反应降低有关。

Amrani等（186）证明，在NOD小鼠中，胰岛炎症发展为明显的糖尿病是由携带CD8抗原的占主导地位的胰腺β细胞特异性T淋巴细胞的“成熟成熟”驱动的（186910）。在主要组织相容性复合体的H-2K（d）I类分子的背景下，该T淋巴细胞群体识别2个相关肽NRP和NRP-A7。随着糖尿病前期NOD小鼠的衰老，它们与胰岛相关的CD8 + T淋巴细胞中NRP-A7反应性细胞的数量不断增加，这些细胞以更高的特异性，亲和力和更长的半衰期结合NRP-A7 / H-2K（d）四聚体。生活。用可溶性NRP-A7肽重复治疗糖尿病前期NOD小鼠会使NRP-A7反应性CD8 + T细胞群体的亲和力成熟。这抑制了对β细胞有细胞毒性的T细胞的局部产生，并阻止了从严重的岛炎到糖尿病的发展。Amrani等（2000年）结论认为，致病性T细胞群体的亲和力成熟可能是自身免疫中良性炎症发展为明显疾病的关键事件。

鉴于在糖尿病前非肥胖糖尿病小鼠中存在胰岛β细胞反应性自身抗体，Greeley等人（2002）取消了此类抗体的母体遗传，以评估其对子代易感性的影响。首先，他们使用缺乏B细胞的NOD母亲来消除母体免疫球蛋白的遗传。在一种补充方法中，他们使用免疫球蛋白转基因NOD母亲从母体B细胞库中排除自身反应特异性。最后，作者将NOD胚胎植入非自身免疫株的假孕母亲中。在对格里利等人发表的评论中（2002），冯·赫拉特和巴赫（2002）他指出，在第一个实验中，糖尿病的发生率降低至25％，而具有B细胞能力的母亲的后代则只有65％。第二个实验导致了更显着的减少：20％的后代患上糖尿病，而70％的非转基因母亲后代。在第三个实验中，糖尿病的发病率仅为后代的15％，而NOD母亲的后代仅为73％。Greeley等（2002年）得出结论，抗体的母源遗传是影响NOD小鼠中T细胞介导的胰岛β细胞破坏的发生的关键环境参数。

Lang等（2005）研究了胰腺β胰岛抗原特异的CD8 + T细胞在大鼠胰岛素启动子的控制下诱导表达淋巴细胞性脉络膜脑膜炎病毒（LCMV）糖蛋白（GP）作为转基因的小鼠中的疾病的情况。与LCMV感染相反，尽管存在大量自身反应性细胞毒性T细胞，但LCMV-GP衍生肽的免疫接种并未诱导自身免疫性糖尿病。只有随后使用Toll样受体（见601194）配体的治疗才引发明显的糖尿病。该差异由胰腺本身严格调节，胰腺自身响应系统性Toll样受体触发的干扰素α（147660）的产生而上调I类主要组织相容性复合物（MHC）。Lang等（2005年）得出结论，靶器官的“炎症状态”是决定自身免疫性疾病发展的一个孤立的限制因素。

NOD小鼠不仅是自发的1型糖尿病的最佳模型，而且还是干燥综合征（270150）的最佳模型。Winer等人在NOD小鼠中唾液分泌功能的丧失是自发发展的（如在人类Sjogren综合征中）（2002）发现破坏在唾液和泪腺中表达的Ica69基因（147625），可以预防泪腺疾病并大大减少唾液腺疾病。这些动物发展为1型糖尿病的时间稍有延迟，但与野生型动物的发病率几乎相同，在ICA69的发病过程中赋予ICA69以兼职而不是强制性的作用。

中山等（2005年）表明，胰岛素原/胰岛素分子的序列是导致NOD小鼠糖尿病的自身免疫的主要靶标。他们在NOD小鼠体内创建了胰岛素1和胰岛素2基因敲除，并结合了突变的胰岛素原转基因，其中B链上的16位残基变为丙氨酸。该突变消除了一系列主要胰岛素自身反应性NOD T细胞克隆的T细胞刺激。与含有至少1个天然胰岛素基因拷贝的小鼠相反，仅具有改变的胰岛素的雌性小鼠没有发展出胰岛素自身抗体，胰岛炎或自身免疫性糖尿病。中山等（2005年）提示胰岛素原是NOD小鼠的主要自身抗原，并推测具有明显主要组织相容性复合物限制疾病的器官限制性自身免疫疾病可能具有特定的主要自身抗原。

通过注射供体脾细胞和完全的弗氏佐剂治疗患有晚期疾病的NOD小鼠，可消除自身免疫性并永久恢复正常血糖。内源性胰岛素分泌的恢复伴随着胰腺β细胞的重新出现。Kodama等（2003年）表明，向糖尿病性NOD雌性给药的活体雄性供体雄性或标记的脾细胞中含有可迅速分化为胰岛或胰岛上皮细胞的细胞。用辐照的脾细胞进行治疗后，还会进行胰岛再生，但速度较慢。在这两种情况下产生的胰岛在具有永久性疾病逆转的所有NOD宿主中都是持久性的，功能性的，并且是明显的。

崇等（2006），Nishio等（2006）和Suri等（2006年）重复了Kodama等人的研究（2003）。崇等（2006年）治愈了32％的已建立糖尿病的NOD小鼠（每分升血糖大于340毫克），尽管这些小鼠中的β细胞并非来自供体脾细胞。Nishio等（2006年）提供的数据表明回收的胰岛全部来自宿主，反映出糖尿病NOD小鼠实际上保留了大量的β细胞，可以在依赖佐剂的自身免疫减弱后恢复活力/再生以逆转疾病。他们的研究报告说，治疗动物中自发性糖尿病的回复率为70％，而Kodama等人的研究为8％（2003）。苏里等（2006年）发现使用弗氏完全佐剂进行胰岛移植和免疫，以及多次注射同种异体雄性脾细胞可以使移植的胰岛得以存活并在一定比例的小鼠中恢复内源性β细胞功能，但没有证据表明异源性脾细胞可引起新的分化胰岛β细胞。苏里等（2006年）得出结论，在糖尿病发生的关键时刻控制自身免疫性疾病可以导致β细胞功能的恢复。

在对Chong等人论文的评论中（2006），Nishio等（2006）以及Suri和Unanue（2006），Faustman等（2006年）指出，尽管这些小组没有发现供体脾细胞有助于胰腺再生，但Faustman等人（2006年）（2006年）证实了Kodama等人的结果（2003年）直接脾细胞对胰岛的胰岛素表达细胞的贡献。为了回应Faustman等人的评论（2006），Chong等（2006），Nishio等（2006），苏里（Suri）和乌纳努（Unanue）（2006） 他说，他们无法检测到NOD小鼠中脾细胞向β细胞的脾细胞转分化。

Faustman（2007）驳斥了Nishio等人的评论（2006年），他们没有使用适当的控件。

Wen等（2008年）表明缺少Myd88（602170）（一种识别微生物刺激的多种先天免疫受体的衔接子）的无特定病原体的NOD小鼠不会发展为1型糖尿病。该效果取决于共生微生物，因为无菌Myd88阴性的NOD小鼠会发展成健壮的糖尿病，而这些无菌Myd88阴性的NOD小鼠在确定的微生物群落（代表人类肠道中正常存在的细菌门）的定殖下会衰减1型。糖尿病。Wen等（2008）还发现Myd88缺乏症改变了远端肠道菌群的组成，并且暴露于特定无病原体的Myd88阴性NOD供体的微生物群使无病菌NOD受体的1型糖尿病减毒。Wen等（2008年） 总之，他们的发现表明，肠道微生物与先天免疫系统的相互作用是修饰1型糖尿病易感性的关键表观遗传因子。

评论

蒂施和麦克德维特（1996）综述了对这种自身免疫性疾病发病机理的分子理解。完全的分子理解可以允许设计合理有效的预防手段。预防可以代替胰岛素疗法，胰岛素疗法是有效的但与长期的肾脏，血管和视网膜并发症相关。他们指出，单卵双胞胎的一致率只有50％，表明尚未确定环境因素。该病的发病率呈南北梯度分布，在北欧发病率最高（在芬兰为1％至1.5％），而在更南端和热带地区发病率却在下降。尽管这表明感染剂对非肥胖糖尿病（NOD）小鼠具有影响，但无菌NOD小鼠的发病率最高（几乎100％），这是在任何NOD菌落中所见的。Tisch和McDevitt（1996）综述了主要组织相容性复合物的作用，针对IDDM的自身抗原，针对IDDM的T细胞应答以及迄今为止的免疫疗法经验。即使开发出安全，有效且持久的免疫疗法，其应用也面临着巨大的挑战。IDDM新病例中只有15％发生在先前病例的家庭中。仅当β细胞破坏几乎完全且患者在数月或数年内无症状时才发展为明显的糖尿病，直到达到该点为止。因此，免疫疗法必须是预防性的，这需要廉价且准确的遗传，自身抗体和T细胞筛选技术。

如图所示，连锁研究表明，NOD小鼠中的I型糖尿病是一种多基因疾病，涉及15个以上的染色体易感性区域。尽管进行了广泛的研究，但由于连锁分析的局限性，在主要组织相容性复杂区域之内或之外鉴定个体敏感性基因已被证明是有问题的。汉密尔顿-威廉姆斯等（2001年）提供的证据表明，一个单一的糖尿病易感基因位于MHC区域之外，即β-2-微球蛋白（B2M；109700）。使用通过转基因拯救进行的等位基因重建，他们表明表达B2m * a等位基因的NOD小鼠患上了糖尿病，而表达鼠B2m * b或人B2M等位基因的NOD小鼠受到了保护。鼠B2m * a等位基因与B2m * b等位基因仅在一个氨基酸上不同。机理研究表明，非造血细胞上NOD B2m * a亚型的缺乏抑制了糖尿病性T细胞的发育或激活。汉密尔顿-威廉姆斯等（2001年）他指出，尚无法确定B2M中的细微变化是否也可能导致人类自身免疫性糖尿病，因为尚未对该基因的多态性程度进行广泛研究。但是，他们指出，在NOD小鼠中牵涉为糖尿病易感性主要基因的B2m * a等位基因不是生物学异常的变异体，而是常见的生理正常等位基因，仅在某些组合情况下才能发挥其致病功能。这支持了“正常”等位基因组合背景的假设（Nerup等，1994）。他们还指出，对该概念的进一步支持是强连锁不平衡，涉及许多其他生理上正常的细胞因子变异体，作为糖尿病的候选易感基因（Lyons等，2000；Morahan et al。，2001）; 参见605998。

Vyse和Todd（1996）对包括自身免疫疾病在内的自身免疫性疾病的遗传学分析进行了综述。

▼ 历史
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Vallance-Owen（1966）使用白蛋白胰岛素拮抗作用进行测试，研究了9个家庭，其中包括16例明显的糖尿病病例，并得出结论，白蛋白阳性状态是主要的。