黑色素瘤，皮肤恶性，易感性，8; CMM8

• 黑色素瘤和肾细胞癌，易感性

▼ 说明

恶性黑色素瘤是一种称为黑色素细胞的色素生成细胞肿瘤，最常发生在皮肤中，但也可能发生在眼睛、耳朵、胃肠道、软脑膜以及口腔和生殖器粘膜中（Habif 总结，2010 年）。

有关皮肤恶性黑色素瘤遗传异质性的讨论，请参阅 CMM1（155600）。

▼ 分子遗传学

贝尔托洛托等人（2011） 在 MITF（156845.0009）、E318K 中发现了种系错义替换，与对照组相比，在遗传富集的黑色素瘤、肾细胞癌（RCC）（144700） 或两种癌症患者中，这种错义替换发生的频率明显更高。 总体而言，E318K 携带者患黑色素瘤、肾细胞癌或两种癌症的风险增加 5 倍以上。 密码子 318 位于一个小的泛素样修饰符（SUMO） 共有位点，E318K 严重损害 MITF 的 SUMO 化。 与野生型 MITF 相比，E318K 突变增强了 MITF 蛋白与 HIF1A（603348） 启动子的结合，并增加了其转录活性。 此外，贝尔托洛托等人（2011） 观察到 E318K 突变 MITF 占据位点的全球增加。 在 RCC 细胞系中，基因表达谱鉴定出与细胞生长、增殖和炎症相关的 MITF E318K 特征。 最后，突变蛋白增强了黑素细胞和肾细胞的克隆形成、迁移和侵袭，这与肿瘤发生中的功能获得作用一致。 贝尔托洛托等人（2011） 得出的结论是，他们的数据提供了对 SUMO 化、转录和癌症之间联系的见解。 发现 E318K 突变的等位基因频率在对照组中为 0.003，在黑色素瘤和/或肾细胞癌患者中为 0.016，在黑色素瘤和肾细胞癌患者中为 0.040，在仅患有黑色素瘤患者中为 0.014，在仅患有肾细胞癌患者中为 0.015。 患有这种突变与黑色素瘤和肾细胞癌的优势比为 14.46，95% 置信区间为 3.74 至 48.04； 仅就黑色素瘤而言，比值比为 4.78，95% 置信区间为 2.05 至 11.75。

横山等人（2011） 孤立鉴定出 MITF 基因中的 E318K（156845.0009） 突变会增加家族和散发病例患黑色素瘤的风险。 在最初确定的家族中，在一些（但不是所有）黑色素瘤病例中，该变异与黑色素瘤共分离，但随后对 31 个携带该变异的家族进行连锁分析，在显性模型下产生了 2.7 的 Lod 评分，表明 E318K 可能是一种中等风险变异。 与此一致的是，在澳大利亚的一个大型病例对照样本中，E318K 变异与黑色素瘤显着相关。 同样，它与来自英国的孤立病例对照样本也有类似的相关性。 变异等位基因还与痣数量增加和非蓝眼睛颜色相关。 横山等人（2011） 表明 E318K 可以阻止 MITF sumoylation 并导致 MITF 靶基因的差异表达。