X因子缺乏症

X因子缺乏症是罕见的常染色体隐性出血性疾病，表现出可变的表型严重性。受影响的个体可表现出长时间的鼻和粘膜出血，月经过多，血尿，偶有血栓形成。该疾病可以由因子X蛋白水平降低或由功能失调的因子X蛋白的合成引起（由Millar等，2000总结）。

X因子缺乏是由13q34号染色体上编码凝血因子X（F10; 613872）的基因的纯合或复合杂合突变引起的。

Phenotype-Gene Relationships

▼ 临床特征
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Girolami等（1970）描述了由于存在异常因子X的先天性出血病，该因子来自意大利东北偏远地区弗留利的一个大家族。Girolami等（1971年）报道了另一个来自弗留利的家庭，该家庭因X因子异常而患有出血性疾病。该建议书是一名43岁的妇女，自童年以来就有出血史。她患有鼻出血，月经过多，拔牙后流血，牙龈出血，产后出血，创伤后的海藻糖和血尿。实验室研究显示凝血酶原时间延长（PT），凝血酶原部分时间延长（PTT）和使用罗素ussel蛇毒液进行矫正。X因子活性显着下降（正常值的6％至9％），但抗原水平正常。但是，通过免疫学鉴定了异常的X因子蛋白，表明其质量上的不足。患者的2个孩子和母亲的活动水平为38％至48％，与杂合状态一致。

Sumer等（1986年）报道了沙特阿拉伯严重的X因子缺乏症婴儿，有2次颅内出血。

De Stefano等（1988年）报道了一个13岁的女孩，由近亲父母出生，具有缺陷的X因子。实验室研究表明X因子的抗原水平正常，但该蛋白通过内在途径的激活受到严重损害（正常的3％），并且通过外部途径激活的部分缺陷（正常的30-50％）。称为因子X Roma的变异蛋白被Russell毒蛇毒液激活。Proposita的父母表现出与异常杂合性相容的X因子功能水平。Millar等（2000）确定Roma变异体是由F10基因中的T318M替代（613872.0015）产生的。

Peyvandi等（1998年）研究了32名先天性X缺乏症的伊朗患者。最常见的症状是鼻出血，在所有程度的患者中发生在72％的患者中。其他粘膜出血（如血尿，胃肠道出血）较少见，主要发生在X因子无法测量的患者中。月经过多发生在育龄妇女的一半中。三分之二的患者发生软组织出血。自发性血肿和hemththroses导致5例严重关节炎。在9例患者中意外发现脐带残端出血。研究表明，X因子缺乏的出血趋势可能很严重，并且与因子水平相关。

获得性因素X缺乏症

Furie等（1977年）提出的证据表明，与系统性淀粉样变性相关的X因子获得性缺乏是由X因子蛋白与淀粉样蛋白结合引起的。

Ashrani等（2003年）描述了与狼疮抗凝剂和出血性素质相关的X因子缺乏症。他们报告了2名患者在呼吸道感染后出现严重出血。X因子缺乏症和狼疮抗凝剂都是短暂的。X因子缺乏可能是抗磷脂抗体患者出现出血并发症的另一种机制。

▼ 其他功能
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Endo（1981）在一名X因子缺乏症的17岁患者中观察到自发性血肿性眼病伴横向麻痹不完全。

先天性凝血因子缺乏症（例如X因子）的妇女怀孕通常与不良的胎儿结局有关。据报道反复自然流产，胎盘早剥和早产。库玛和梅塔（1994）回顾了X因子缺乏症患者4次怀孕的结果。前两次怀孕导致早产婴儿在妊娠21和25周时出生，他们都在新生儿期死亡。在这些怀孕期间，该患者接受了新鲜的冷冻血浆治疗，以应对急性出血发作。另外，在第二个受孕期间，她在怀孕后半期预防性地给予了IX因子复合物。在接下来的2次怀孕中，她在怀孕初期进行了预防性补充X因子的治疗。她在怀孕34和32周时分娩出了健康的婴儿，两个婴儿都th壮成长。

▼ 遗传
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X因子缺乏症通常以常染色体隐性遗传（Cooper等，1997）。

但是，Millar等（2000）报道了一个家庭，表现出X因子缺乏症的常染色体显性遗传。有3位受临床影响的成员的剪接位点突变是杂合的，预计会导致产生截短的蛋白质产物（613872.0012）。Millar等（2000年）提出了一个模型，占该病灶的显性负作用。

▼ 细胞遗传学
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Stoll和Roth（1980）描述了一个患有复制缺陷综合征的女孩，涉及染色体4和13。母亲的平衡易位t（4; 13）（q26; q34）。这个孩子有4q的部分三体性和13q的部分单体性。X因子水平是正常水平的一半。

Pfeiffer等（1982年）提出的证据表明，因子VII（F7; 613878）和X可能由13q34号染色体上的基因编码。他们发现2例46，XY，t（13; Y）（q11; q34）患者缺少2个因素，包括可能缺失13q末端片段。在第一种情况下，术前发现凝血酶原时间延长，导致了凝血研究。两名患者均无临床凝血异常。在1个案例中，在2个不同的实验室中，因子VII分别占正常值的42％，40％和45％，因子X分别为正常值的59％，44％和60％。在第二种情况下，VII因子是正常值的55％和54％，X因子是正常值的25％和62％。这些值在所有四个父母中都是正常的。

Scambler和Williamson（1985）研究了13q34的女性单体，缺乏凝血因子VII和X，以及她的兄弟，她的13q34是三体的并且这些因子的水平升高。这些人遭受了母亲相互易位的隔离，涉及染色体13（13q34）和6q24-6q26的尖端。用克隆的人类X因子基因进行的DNA剂量研究表明，X因子表达水平低是由于缺乏X因子结构基因的一个拷贝。

▼ 分子遗传学
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在因X因子缺乏导致出血性疾病的患者中，Reddy等人（1989）确定了F10基因中两个突变的化合物杂合性（613872.0001和613872.0002）。该患者手术后出血时间延长，实验室研究表明，X因子活性和抗原分别为正常的14％和36％。这是分子水平上X因子缺乏症的首次表征。

Bernardi等（1989年）发现，患有X因子缺乏症的患者是影响F10基因的2个突变的遗传化合物：母体等位基因含有部分缺失的基因，缺少编码该因子催化域的3-素部分；父亲F10等位基因的缺陷尚未确定。

詹姆斯等（1991）证明X因子弗留利是由F10基因的纯合突变引起的（P343S；613872.0004）。

Wieland等（1991）确定了一个种系镶嵌的实例，以删除因子X的外显子7和8。一个后代具有这种缺失，而另一种从母体遗传而来的缺失，即她是复合杂合子。

Millar等（2000）测序的14个不相关个体与因子X缺乏的F10基因，包括12家族性和散发性2例，共13个新突变（参见，例如，发现613872.0012 - 612872.0014）。通过分子建模研究了错义突变，而分别通过体外剪接测定法和荧光素酶报道基因测定法检测了剪接位点和5-prime侧翼区域中的单个碱基对取代。F10基因启动子区域中的新型6核苷酸插入/删除多态性的删除等位基因通过报告基因检测显示，可将启动子活性降低约20％。发现先证者的杂合亲戚的抗原水平的变化在家庭之间比在家庭之间显着更高，这与以下观点一致：在给定家庭中分离的F10病变的性质是实验室表型的主要决定因素。

Millar等（2000年）评论说，在F10突变谱中完全没有废话突变是非常不寻常的。无义突变与错义突变的比率通常约为1 /4。观察到的无义突变的缺乏在统计学上是显着的。假设F10基因中单个碱基对替换的相对速率与人类基因的整体突变谱相似，则这种差异仅在临床观察的相对可能性降低的情况下才是可解释的（RCOL；Krawczak等，1998）。与其他基因相比，无义与错义突变的差异。这种减少的原因尚不清楚。

Peyvandi等（2002年）分析了来自13个无关家庭的近亲血尿频发的15名伊朗X因子缺乏患者的表型和基因型。鉴定出九个不同的纯合候选突变，其中八个是新的。

▼ 人口遗传学
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X因子缺乏症的估计患病率为500,000个个体中的1个（Millar等人，2000年摘要）。

▼ 历史
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Giangrande（2003）用照片描述了Audrey Prower小姐，她于1956年因治疗拔牙前的出血倾向而在22岁的伦敦大学医院于1956年入院时（Telfer等， 1956年；丹森（1957年）。在先前两次拔牙和扁桃体切除术后，她有明显的出血。一名兄弟在5岁时扁桃体切除术后死于术后出血。

Lewis等（1953）描述了北卡罗来纳州的一位看似类似于奥黛丽·普威尔（Audrey Prower）的患者。Hougie等（1957）追踪患者并确认缺陷是相同的。根据Giangrande（2003）的说法，Rufus Stuart是一位36岁的农民和浸信会传教士，是居住在北卡罗来纳州西北角和邻近的弗吉尼亚州蓝岭山脉的一个大而相关的亲戚的成员。他出生于一个姑姑外mat。他的主要问题是反复发作的鼻st和严重的瘀伤以及关节病。Graham等（1957）提供了一个谱系，并表明出血性疾病的遗传模式显然是常染色体隐性遗传。Giangrande（2003）提供了Rufus Stuart和他的3位医生Dr. Hougie，Barrow和Graham。