GLANZMANN曼性血小板减少症

格兰茨曼血栓性衰弱是一种常染色体隐性遗传性出血性疾病，其特征在于血小板凝集失败以及血栓回缩缺乏或减少。异常与GPIIb或GPIIIa基因突变引起的GPIIb / IIIa血小板表面纤维蛋白原受体复合物的定量或定性异常有关（Rosenberg等，1997）。

有关可能的主导形式的讨论，请参见187800。

格兰仕曼血小板萎缩症（GT）可能是由17q21.31号染色体上编码血小板糖蛋白α-IIb（ITGA2B; 607759）的基因或编码血小板糖蛋白IIIa（ITGB3）的基因引起的; 173470）在染色体17q21.32上。

Phenotype-Gene Relationships

▼ 临床特征
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格兰兹曼血栓性衰弱在临床上已分为I型和II型。在I型中，血小板表面无糖蛋白IIb-IIIa复合物，缺乏纤维蛋白原和凝块收缩能力。在II型中，血小板以降低的水平（5-20​​％对照）表达GPIIb-IIIa复合物，具有可检测量的纤维蛋白原，并且具有低或中等的血凝块收缩能力。GT“变体”的血小板正常表达或接近正常表达（60-100％）的功能障碍受体（Ferrer等，1998）。

这种疾病在出生后不久就表现出发作性的粘膜皮肤出血和无故的瘀伤。鼻出血经常发生，女性月经大量出血。也可能发生颅内出血。出血时间延长，血小板计数正常，血小板形态正常，凝血时间正常。血小板无法自发聚集或对激动剂（如ADP，凝血酶或肾上腺素）无反应聚集，尽管对瑞斯托菌素可能有短暂反应（Ferrer等，1998；Poncz等，1994）。

Lelong（1960）和Marx and Jean（1962）报告了早期病例。弗里德曼（Friedman）等人（1964年）描述了这种疾病，男孩和女孩是两个堂兄（一个孩子的母亲是另一个孩子的父亲的姊妹，反之亦然）。Bowie等人描述了一种明显的先天性血小板疾病（1964）。Caen等人强调了该疾病中血小板聚集的缺乏和止血栓形成的缺陷（1966）。

Cronberg等（1967）描述了一个血统，其中两个同胞中有3个人有严重的血凝缺陷，而其他人，包括受影响同胞中的所有4个父母，都有一个轻微的缺陷。体外最令人印象深刻的异常是完全没有血小板聚集或粘附于玻璃的能力。Zaizov等人也观察到了同样的情况（1968）在兄弟姐妹中，他们的父母是最早的表亲，一旦被移走。Papayannis and Israels（1970）得出结论，杂合子可以通过凝块缩回测试鉴定。一些杂合子是轻度出血。

Kanska等人讨论了血小板疾病异质性类别的困难学（1963）和Alagille等人（1964）。Bowie和Owen（1968）将遗传性血栓形成分为三大类：（1）血栓病（血小板因子3缺乏或无效）；（2）血栓虚弱（凝块缩回减少）；（3）复合血小板缺损（那些与VIII因子或IX因子缺乏有关的缺陷）。

Corby等（1971年）报道了一个兄弟姐妹，他们的身体素质较高，血小板计数正常，出血时间延长，血小板因子3不足，对ADP，胶原蛋白和肾上腺素的反应缺乏血小板聚集。Hathaway（1971）回顾了血小板功能障碍。Awidi（1983）描述了9个家庭的12名约旦患者。父母在所有情况下都是近亲的。所有患者均为粘膜出血儿童。Awidi（1983）得出结论，格兰兹曼病是约旦第二常见的出血性疾病。

Poncz等（1994）报道了一个婴儿，在2天大时出现了硬膜下出血和广泛的瘀斑。她的血小板计数正常，出血时间延长，并且没有血小板聚集。

▼ 生化特征
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Gross等（1960）发现，患病患者的血小板具有大大降低的甘油醛磷酸脱氢酶（GAPDH）和丙酮酸激酶（PK）活性。血小板显示出降低的粘附性。在血液涂片上，没有明显的血小板聚集，并且通过电子显微镜观察，有“圆形”血小板。

Moser等（1968）发现在两个同胞中血小板严重缺乏谷胱甘肽还原酶。Karpatkin和Weiss（1972）发现3例血小板中的谷胱甘肽过氧化物酶活性明显降低。

Booyse等（1972年）发现通过放射免疫扩散和特异性免疫组织化学抗体染色技术对血小板凝集素的微定量分析表明，Glanzmann血小板减少症患者的血小板中没有表面定位的血小板凝集素。此外，无法证明ADP和ATP诱导的正常血小板表面变化。

▼ 发病机理
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Dautigny等（1975）使用源自多输血性血小板减少症患者的IgG抗体在体外测试血小板。所有正常受试者的血小板都在固定补体中与之反应。原发患者的血小板和其他8例患有血友病的血小板没有反应。作者以此为依据证明了该疾病中缺乏血小板的特定分子或在结构上进行了修饰。Phillips and Agin（1977）发现该疾病中2种血小板膜糖蛋白的缺乏。

McEver等（1980）使用杂交瘤技术进一步描述了Glanzmann血栓性衰弱患者的血小板糖蛋白异常。将人血小板免疫的小鼠的脾细胞与HGPRT缺乏的小鼠骨髓瘤细胞融合。通过HAT选择分离产生多种抗血小板抗体的杂交瘤细胞系并克隆。制备了来自6个品系的纯化的单克隆IgG。其中之一与正常血小板上的蛋白质（称为Tab）结合，而不与血栓性血小板上的蛋白质结合。通过在Tab-Sepharose上的亲和色谱法分离蛋白质。SDS聚丙烯酰胺凝胶电泳显示该蛋白质是糖蛋白IIb和IIIa的复合物。杂合子的血小板具有中间的Tab结合。血小板同种异体抗原P1（A1）（请参阅173470不能被Tab识别，因为来自3个Pl（A1）阴性受试者的血小板正常结合Tab。因此，证明了血小板聚集和凝块收缩可能需要的血小板膜蛋白。显示有血栓性衰弱的2条带是糖蛋白GPIIb和GPIIIa。跟进McEver等人的工作（1980），McEver等（1982）使用特异性单克隆抗体分离了通过亲和色谱法分离的糖蛋白的多肽亚基IIb和IIIa，并比较了它们的结构。发现肽图完全不同，表明它们是2个孤立基因的产物或从单个前蛋白切割而来。

蒙哥马利等（1983）证明了使用在小鼠中产生的单克隆抗体的测定法可以识别出Bernard-Soulier综合征（BSS；231200）中糖蛋白Ib的缺乏和格兰茨曼血栓症中糖蛋白IIb / IIIa 的缺乏。他们研究了3例BSS患者和6例GT患者。在GT患者中，有3名与抗体的结合作用微不足道（IGT类型），而3名与抗体的结合力大大降低（II GT型）。GT中的血小板具有聚集缺陷；BSS中的那些是粘附缺陷的。

Levy等（1971）和Tongio等（1982年）在Manouche吉普赛部落的2个大家族中研究了GT。在对这些案例的研究中，Kunicki等人（1981）显示I型血栓性衰弱的分子表达，没有GPIIb和IIa，是由与确定血小板抗原P1（A1）不同的基因控制的。这表明血栓性血小板减少性血小板缺乏Pl（A1）抗原的表达是缺乏GPIIIa（Pl（A1）决定簇的糖蛋白载体）的结果。Kunicki和Aster（1978）证实了5例GT患者血小板中血小板抗原P1（A1）的缺失，并被其他人证实。

Nurden等（1987年）描述了一名患有Glanzmann血虚症的患者，其血小板中含有不稳定的GPIIb / IIIa复合物，无法支持纤维蛋白原结合。Giltay等（1987）发现，患有格兰兹曼病的患者的内皮细胞在合成和表达GPIIb / IIIa复合物的能力方面是正常的。这表明血小板的缺陷可能是由影响巨核细胞中这两个基因的转录的调节元件的缺陷引起的，正如Bray等人提出的（1986）。另外，一些证据表明血小板和内皮GPIIb / IIIa不相同。复合物及其亚基的电泳迁移率不同，并非所有针对血小板GPIIb / IIIa的单克隆抗体都能与内皮GPIIb / IIIa交叉反应。缺乏Glanzmann病的表面蛋白与包括LFA1A（153370）和MAC1（120980）的家族有关。Coller等（1987年）发现糖蛋白IIIa的免疫印迹模式可以区分大多数伊拉克犹太人案例中的缺陷与以色列阿拉伯案例中的缺陷。

为了解释为什么GPIIb和GPIIIa都缺乏Glanzmann病，Bray等人（1986年）提出，一个共同的调节元件可能存在缺陷，或者一个蛋白质的分子缺陷可能导致另一个蛋白质的不稳定或加工不当。

McDowall等人在患有Glanzmann血栓性衰弱（见173470）和白细胞粘附缺乏1 的患者中（2003）鉴定整合功能障碍涉及ITGB1（的新形式135630），ITGB2，和ITGB3（173470）。ITGB2和ITGB3组成性地群集在一起。尽管所有3种整合素均以正常水平在细胞表面表达，并能够在细胞外刺激后发挥功能，但它们无法通过“由内而外”的信号传导途径被激活。

▼ 诊断
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Seligsohn等（1985）证明以伊拉克犹太人中频发的格兰兹曼血栓性衰弱的形式，可以通过将抗GPIIb / IIIa的单克隆抗体应用于通过腹腔镜静脉穿刺获得的胎儿血液进行产前诊断。由于GPIIb / IIIa的功能性缺陷而非定量缺陷，该方法不适用于变异性血小板减少症的罕见情况。他们测试了这个家庭中的一个较早出生的孩子，发现该孩子在剖腹产后不久就出现了脸部紫癜，包皮环切术引起的大量出血以及因“糖果造成的伤害”而反复出现的牙龈出血，鼻epi和咽部出血。Glanzmann病的诊断基于血凝块缺乏，血涂片上分离的（未聚集的）血小板以及ADP诱导的血小板聚集失败。

Bray（1994）回顾了血小板糖蛋白的遗传性疾病，并提出了对这些疾病进行快速分子表征的一般策略的建议。

▼ 分子遗传学
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纽曼等（1991）证明伊拉克犹太人中经常出现的格兰茨曼血栓性衰弱是由于GP3A基因内11 bp缺失导致GPIIIa被截短（173470.0014），而以色列阿拉伯人中常见的疾病形式是在GP2B基因中缺失13bp（607759.0002）。

拉塞尔（Russell）等人在以色列的2个亲属中患有Glanzmann血栓症（1988）在GP2B或GP3A基因中没有发现主要的插入，缺失或重排。

Bajt等人在患有Glanzmann血栓的患者中（1992）确定了ITGB3基因的突变（173470.0001）。患者的血小板未能响应刺激而聚集。Poncz等人在一个患有近亲结婚的，患有Glanzmann血虚症的Ashkenazi犹太女婴中（1994）确定了ITGA2B基因的纯合突变（607759.0007）。

Peretz等（2006年）调查了印度南部40个家庭的Glanzmann血栓性衰弱的分子基础。在23个已识别的突变中，ITGA2B基因中的13个突变和ITGB3基因中的10个突变中，有20个是新突变。观察到2种突变的建立者效应。在计算机上预测了ITGB3基因的正常变异和错义变异以及ITGA2B或ITGB3中11个移码或无义突变中的10个的选择性剪接。

Jallu等人在24名患有Glanzmann血栓性衰弱和2种无症状携带者的患者中（2010）确定了ITGA2B基因20个不同的突变（参见，例如，607759.0015 - 607759.0016）在ITGB3（参见，例如，在18名个人和10个不同的突变173470.0016 - 173470.0017）基因8个的个体。描述了17种新颖的突变。检查了ITGB3基因中的四个突变的致病性，发现所有突变均降低了IIb / IIIa复合体的细胞表面表达，与严重的I型表型一致。特别是一种K253M（173470.0016），定义了lys253残基在α-IIb螺旋桨与IIIa的β-I结构域相互作用中的关键作用，而lys253的丢失会中断复合物的形成。

▼ 人口遗传学
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ITGA2B基因的一个剪接位点突变（607759.0008）仅在法国吉普赛人Manouche社区的Glanzmann 血虚症患者中发现。通过基因分型和单倍型分析，来自法国Manouche社区16个家庭的23名个体，包括9名患有Glanzmann血脂异常的患者，Fiore等（2011年）确定了4 Mb祖先的共同核心单倍型，表明创始人效应。据估计，这种突变发生在大约300至400年前。人们认为吉普赛人是印度裔，最初在11世纪流亡到拜占庭帝国。Fiore等（2011年） 建议在19至18世纪间，玛努切家族从德国迁至法国北部。

▼ 历史
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史蒂文斯和迈耶（Stevens and Meyer，2002年）回顾了两位瑞士先驱血液学家爱德华·格兰兹曼（Eduard Glanzmann，1887-1959年）和吉多·范科尼（Guido Fanconi，1892-1979年）的工作。