婴儿毛细血管瘤

HCI
血管瘤、遗传性毛细血管

▼ 说明

毛细血管瘤是良性、高度增殖性病变，涉及毛细血管内皮的异常局部生长。它们是婴儿期最常见的肿瘤，发生率高达 10%（Mulliken 和 Young，1988）。血管瘤往往在出生后不久出现，并在长达 12 个月的时间内显示出新生儿的快速生长，其特征是内皮细胞增多和肥大细胞数量增加。此阶段之后以每年约 10% 的速度缓慢退化并被纤维脂肪基质取代。血管瘤被分类为与血管畸形不同（参见，例如，CMC1，163000；108010；和CCM，116860），因为后者从出生时就存在，倾向于随个体生长，不会消退，并且显示出正常的内皮细胞更新率（Spring和Bentz，2005；Legiehn和Heran，2006）。

大多数血管瘤是散发性的，但也有报道称一些具有常染色体显性遗传的家族（Walter et al., 1999）。

▼ 临床特征

Walter 等人（1997, 1999）报道了5个家庭，其中有人患有毛细血管瘤；3 个家庭影响了 3 代人。血管瘤被定义为出生时或出生后不久出现的病变，表现出增殖生长期，并显示出婴儿期后消退的证据。

万纳等人（2003）绘制了 205 名患者的 232 个面部婴儿血管瘤的发生部位图，并将这些部位与肿瘤生长模式、临床并发症以及与结构和发育标志的接近程度相关联。在分析的血管瘤中，肿瘤生长有两种明显的模式：局灶性（177 个病变，或 76.3%）和弥漫性（55 个病变，或 23.7%）。局灶性血管瘤定位于 22 个发生部位，全部位于间充质或间充质-外胚层胚胎融合线附近。55 个弥漫性血管瘤呈节段性组织分布，因此被指定为额鼻部（15 个病变，27%）、上颌部（19 个病变，35%）或下颌部（21 个病变，38%）。弥漫性血管瘤患者（41 例中的 21 例，51%）的溃疡发生率是局灶性血管瘤患者（164 例中的 28 例，17%）的 3 倍。气道阻塞是弥漫性下颌血管瘤的特征。万纳等人（2003）得出结论，面部婴儿血管瘤以两种不同的组织受累模式发生：具有肿瘤样外观的局灶型和不太常见的具有斑块样外观的弥漫型。弥漫性病变更容易并发溃疡或气道阻塞，并表现出明显的节段性分布模式。相反，局灶性血管瘤显示出对胚胎融合区域的偏好。弥漫性病变更容易并发溃疡或气道阻塞，并表现出明显的节段性分布模式。相反，局灶性血管瘤显示出对胚胎融合区域的偏好。弥漫性病变更容易并发溃疡或气道阻塞，并表现出明显的节段性分布模式。相反，局灶性血管瘤显示出对胚胎融合区域的偏好。

▼ 遗传

Blei 等人（1998）确定了 6 个家族，其中儿童血管瘤作为常染色体显性遗传特征分离。此外，在这些亲属中还发现了患有血管畸形的家庭成员。

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通过对 3 个不相关的毛细血管瘤家族进行全基因组连锁分析，Walter 等人（1999）发现标记 D5S1469 和 D5S211 之间与染色体 5q31-q33 上 38 cM 的间隔存在关联（D5S1456 处的最大多点 lod 得分为 4.773）。沃尔特等人（1999）指出候选区域含有FLT4基因。所有 3 个有关联的家族中至少有 1 名成员患有另一种类型的血管异常，但不是血管瘤。另外两个家族没有显示出与该区域的联系，表明遗传异质性。

▼ 发病机制

血管瘤经历不同的阶段，从而为研究内皮细胞生物学和血管生成提供了机会。Ritter 等人使用代表大约 10,000 个人类基因的 DNA 微阵列（2002）确定胰岛素样生长因子-2（IGF2; 147470）是血管瘤生长的潜在重要调节剂。IGF2在增殖期高表达，在复旧期大幅下降。这一发现在 mRNA 水平上通过定量逆转录 PCR 得到证实，在蛋白质水平上通过免疫组织化学得到证实。IGF2 蛋白主要定位于肿瘤血管或血管通道。作者利用人类血管瘤外植体模型表明，IGF2 促进完整血管瘤组织发芽。此外，一些与血管生成相关的因素，包括整合素 ITGAV（193210）/ITGB3（173470）和 ITGA5（135620）/ITGB1（135630），存在于增殖性血管瘤中。在退化阶段，观察到一些干扰素诱导基因的增加。这些研究确定了血管瘤生长和退化的潜在调节因子，并为以血管瘤为模型对血管生成进行进一步的机制研究奠定了基础。

布勒根等人（2002）初步认为先天性毛细血管畸形综合征（CMC1）与婴儿毛细血管瘤不同，但也承认血管肿瘤（血管瘤）和血管畸形被分为 2 个不同的类别（Mulliken 和 Young，1988），可能具有相似的病因。

▼ 分子遗传学

种系突变

在血管瘤内皮细胞中，Jinnin 等人（2008）发现与对照相比，VEGFR1（FLT1; 165070）的表达显着降低，而 VEGFR2 活性增加。在正常内皮细胞中，FLT1转录依赖于NFAT（参见例如NFATC2；600490）激活。进一步的研究表明，血管瘤细胞中 VEGFR1 表达低是由涉及 ITGB1（135630）、TEM8、VEGFR2 和 NFAT 的通路活性降低引起的。金宁等人（2008）在婴儿血管瘤患者中发现了 TEM8 基因（606410.0001）和 VEGFR2 基因（191306.0002）的种系突变。这些突变破坏了这种分子复合物的正常关联。金宁等人（2008）假设这些突变增加了血管瘤形成的易感性，

体细胞突变

Walter 等人在 15 个婴儿血管瘤标本中的 1 个中（2002）发现了 FLT4 基因的突变（136352.0007）。这一结果，以及 15 个样本中另一个样本中 VEGFR2 基因（191306.0001）体细胞错义突变的发现，表明内皮细胞和/或周细胞细胞中 FLT4 信号通路的改变可能是参与血管瘤形成的机制。

普拉马尼克等人（2009）在 3 个婴儿血管瘤样本中的 1 个以及 17 个淋巴、动静脉和静脉畸形样本中的 12 个样本中发现了 DUSP5 基因（603069）中明显的体细胞 Ser147-to-pro（S147P）突变。在正常人胎盘、对照人脐静脉内皮细胞或无关个体的扁桃体组织中未发现该突变。在斑马鱼中，作者证明 Dusp5 在成血管细胞中表达，并在血管发育中发挥作用，这表明该基因的变异可能导致人类血管异常的发生。